Гкс при бронхиальной астме. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по-ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним - они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной - 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются . Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели "старых" препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая "доза-эф-фект" достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида - это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции . Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность - это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беременных - не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово "небулайзер" (от латинского "nebula" - туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, "превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей". Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

лица с растройствами интелекта

лица со сниженной реакций

больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата "задерживается" в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать "стрессовую" системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Центральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей . Это обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве основных и наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), применяемых для базовой (ежедневной) терапии БА и лечения обострений этого заболевания .

ГКС в настоящее время рассматриваются как наиболее эффективные препараты для базовой терапии БА. Согласно принятой в доказательной медицине шкале оценки, применение ГКС относится к рекомендациям высшего уровня (уровень рекомендаций А). В большом числе исследований применение этих ЛС сопровождалось значительным улучшением функции дыхания, ростом показателей спирометрии, уменьшением выраженности симптомов бронхиальной астмы, снижением бронхиальной гиперреактивности и улучшением качества жизни (уровень доказательности А). Таким образом, ГКС положительно воздействуют практически на все проявления БА и должны постоянно применяться у всех больных, за исключением пациентов с легким интермиттирующим течением заболевания .

Широкое внедрение ГКС в практику лечения БА стало возможно лишь с появлением форм, использующихся для ингаляций. Применение ингаляций ГКС позволило, во-первых, усилить местные (по отношению к дыхательным путям) эффекты кортикостероидной терапии, а во-вторых, уменьшить выраженность и частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с системным действием этих препаратов.

Использование ГКС в виде ингаляций позволяет полностью избежать у больных развития таких грозных осложнений ГКС-терапии, как язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет и гипертензия. С другой стороны, при применении ГКС в форме ингаляций реже возникают такие НЛР, как синдром Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность, глаукома и т. д. .

Вместе с тем при всех достоинствах этого метода ингаляционные ГКС в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными.

• У больных с обострением БА или очень тяжелым течением заболевания, сопровождающимся значительным снижением бронхиальной проходимости, применение ингаляционных ГКС неэффективно, так как выраженная бронхообструкция существенно снижает поступление этих ЛС в средние и нижние отделы дыхательных путей. Считается, что при бронхообструкции, при которой величина пиковой скорости выдоха снижается до уровня менее 200 мл/с, применение ингаляционных ГКС малоэффективно .
• У ряда пациентов (пожилой возраст, заболевания протекающие с нарушением памяти и интеллекта) при использовании ингаляторов возникают значительные проблемы, которые часто оказывается невозможно устранить, что в свою очередь не позволяет проводить полноценную ингаляционную терапию.
• При очень тяжелом течении астмы или наличии относительной резистентности больного к действию ГКС может отмечаться полная или частичная неэффективность ингаляционных ГКС при их использовании в больших дозах .
• Ингаляционные ГКС практически неэффективны у ряда больных, страдающих особыми клиническими формами БА, например БА с лабильным течением1 .

Таким образом, вопрос о применении системных ГКС (ГКС для приема внутрь, внутривенно или внутримышечно в виде препаратов пролонгированного действия — депо-форм) остается достаточно актуальным, несмотря на высокий риск НЛР и наличие менее «опасных» ингаляционных форм.

Выбор препарата для системного применения

Современные руководства по клинической практике рекомендуют применять для лечения БА средства, обеспечивающие сочетание высокой противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активности. Из таблицы видно, что в наибольшей степени этим требованиям отвечают такие ЛС, как преднизолон и метилпреднизолон.

Фармакокинетика системных ГКС, применяемых для терапии БА

С точки зрения фармакокинетики эти ЛС отличает высокая (около 100%) биодоступность при приеме внутрь. У преднизолона и метилпреднизолона максимальная концентрация в крови отмечается уже через 0,5—1,5 ч после приема. На скорость их всасывания может оказывать влияние одновременный прием пищи — при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность остается на прежнем уровне. Эти ЛС быстро метаболизируются в печени (период полувыведения составляет соответственно 60 и 200 мин) и выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот.

Вместе с тем благодаря высокой липофильности преднизолон и метилпреднизолон активно распределяются в тканях организма, а период полувыведения из тканей составляет у них 0,5—1,5 сут. .

Эффективность ГКС усиливается при одновременном назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы микросомальных ферментов печени — фенобарбитал, фенитоин, рифампицин — снижают эффективность этих ЛС.

ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессоров, нестероидных противовоспалительных средств.

Важным для терапии БА является взаимодействие ГКС с b2-адреностимуляторами. При систематическом приеме стимуляторов b2-адренорецепторов достаточно быстро развивается толерантность к их бронхолитическому действию (происходит снижение чувствительности рецепторов — десенситизация и уменьшение их числа — down-регуляция) . ГКС способны увеличивать число b-адренорецепторов, повышая их транскрипцию, и препятствуют развитию десенситизации и down-регуляции .

Фармакодинамика и НЛР системных ГКС, применяемых для терапии БА

По своим фармакодинамическим особенностям преднизолон и метилпреднизолон практически не отличаются друг от друга. Оба препарата обладают выраженным противовоспалительным действием (преимущественно при аллергической и иммунной формах воспалительного процесса), подавляют синтез простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, вызывают уменьшение проницаемости капилляров, снижают хемотаксис иммунокомпетентных клеток и подавляют активность фибробластов, Т-лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов .

С другой стороны, применение этих ЛС приводит к задержке в организме натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных почечных канальцах) и увеличению массы тела.

Уменьшение под воздействием ГКС всасывания кальция с пищей, снижение его накопления в костной ткани и усиленная экскреция кальция с мочой создают предпосылки для развития другой НЛР ГКС — остеопороза. При длительном применении преднизолона и метилпреднизолона отмечается развитие синдрома Кушинга, стероидного диабета, стимуляция катаболических процессов в коже, костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений кожных покровов). Эти препараты могут вызывать повышение уровня артериального давления (стероидная гипертензия), лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению.

Длительное применение системных ГКС (особенно в сочетании с хронической гипоксией) вызывает образование стероидных язв желудка и повышает риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ.

Одним из самых неприятных последствий длительного использования ГКС является развитие вторичной надпочечниковой недостаточности при отмене ГКС. Риск возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности существенно повышается:

• при использовании доз > 2,5-5 мг/сут. (в пересчете на преднизолон2);
• при продолжительности лечения > 10-14 дней;
• при приеме препаратов в вечерние часы.

Особенности фармакодинамики системных ГКС у больных БА

При приеме 40 мг преднизолона внутрь препарат начинает действовать (показатель, оцениваемый у больных БА по величине прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1) уже через 3 ч после приема препарата . Максимальный эффект (по влиянию на бронхиальную проходимость) отмечается через 9 ч после приема препарата и сохраняется даже спустя 24 ч после однократного приема. Уровень ОФВ1 достигает исходной величины через 36 ч . Эти данные относятся к больным БА в стабильном состоянии. Метаанализ применения ГКС у больных с тяжелым (уровень ОФВ1 <50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

При многократном назначении ГКС внутрь у пациентов со стабильным течением БА (преднизолон по 20 мг в день в течение 3 недель) в первую неделю лечения у 70% больных наблюдалось улучшение бронхиальной проходимости (прирост уровня ОФВ1 >10% от исходного). При этом максимальный ответ на лечение преднизолоном был отмечен уже спустя 5,1 сут. .

В целом эффективность системных ГКС у больных БА носит дозозависимый характер и повышается при постоянном приеме этих ЛС по сравнению с альтернирующим . Эффективность системных ГКС при купировании обострений БА (оценивается по числу больных, которые благодаря использованию системных ГКС избежали госпитализации в стационар) значительно выше, если они применяются в течение первого часа после появления симптомов обострения .

ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМНЫХ ГКС НА ПРАКТИКЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

С точки зрения доказательной медицины для назначения системных ГКС можно выделить несколько показаний .

Терапия обострения БА

Согласно глобальной стратегии по бронхиальной астме, системные ГКС должны применяться при всех обострениях БА4 (уровень рекомендаций A), кроме самых легких, особенно в тех случаях, когда :

• после первого введения b2-агонистов не отмечается длительного улучшения состояния больного;
• обострение БА развилось несмотря на то, что больной уже принимает ГКС внутрь;
• предшествующие обострения требовали приема системных ГКС;
• необходимо увеличение доз ингаляционных ГКС при обострениях БА (уровень рекомендаций D).
• Подобного мнения придерживаются эксперты Британского торакального общества, которое также выработало свои критерии назначения системных ГКС при обострениях астмы (уровень рекомендаций D) :
• ухудшение состояния и усиление симптомов "день ото дня";
• падение пиковой скорости выдоха ниже 60% от индивидуального лучшего показателя;
• нарушение сна из-за симптомов БА;
• постоянное наличие симптомов астмы в утренние часы (до полудня);
• уменьшение ответа на ингаляционные бронхолитические средства;
• появление/увеличение потребности в ингаляциях бронхолитических средств.

Исходя из этих рекомендаций для купирования обострений ГКС следует принимать перорально, так как назначение этих ЛС внутривенно не обеспечивает дополнительных преимуществ. Внутривенно ГКС должны применяться только у тех больных, которые по ряду причин не могут принимать таблетированные ЛС (уровень рекомендаций А).

Лучшие результаты отмечаются при назначении ГКС в течение первого часа после появления симптомов обострения (уровень рекомендаций В) .

Лечение обострения начинают с применения преднизолона внутрь в дозах от 60 до 80 мг или гидрокортизона — от 300 до 400 мг в день. Эти дозы являются адекватными для большинства госпитализированных пациентов (уровень рекомендаций В) .

Продолжать терапию ГКС следует в течение 10-14 дней у взрослых и 3—5 дней у детей (уровень рекомендаций D), хотя в ряде случаев, например при длительном сохранении симптомов обострения, курс лечения может быть продлен до трех недель (уровень рекомендаций С) .

Доказательств преимуществ постепенного снижения доз пероральных ГКС не существует (уровень рекомендаций B) , поэтому отмену ГКС следует проводить одномоментно. Разумеется, в этом случае больной должен заранее (за несколько дней до отмены преднизолона) начать прием ингаляционных ГКС.

Постепенное снижение дозы показано в тех случаях, когда больной принимал системные ГКС более 2—3 недель. В этом случае дозу уменьшают постепенно (в течение нескольких недель). Аналогичная ситуация может возникнуть и в том случае, когда больному не были заблаговременно назначены ингаляционные ГКС, так как нельзя отменять прием ГКС внутрь до присоединения к терапии ингаляционных ГКС.

Обычно после выписки из стационара пациенты продолжают прием системных ГКС (30—60 мг/сут.), по крайней мере, в течение 7—10 дней5 (уровень рекомендаций А) , особенно если в условиях стационара не были назначены ингаляционные ГКС.

Тяжелое течение БА

Больные с очень тяжелым течением БА, у которых симптомы заболевания сохраняются несмотря на применение максимальных доз ингаляционных ГКС, являются кандидатами для терапии системными ГКС. При этом назначению ГКС внутрь должно предшествовать применение всех имеющихся в распоряжении врача дополнительных средств для контроля за течением БА (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) (уровень рекомендаций А) . Больные, требующие постоянного приема ГКС внутрь, должны наряду с этим получать ингаляционные ГКС (уровень рекомендаций А) , для того чтобы уровень поддерживающей дозы был минимальным. Для длительной терапии пероральными ГКС прием препаратов следует назначать однократно утром каждый день или через день .

«Трудная» астма

«Трудная» астма — термин, который ввел в медицинский обиход Barnes в середине 90-х годов . Это понятие объединяет несколько форм бронхиальной астмы, представляющих особые трудности для терапии: лабильная астма (см. выше), БА, связанная с менструальным циклом, ГКС-резистентная астма, БА у больных с гиперчувствительностью к грибковым и профессиональным аллергенам и т. д. Отличительной чертой большинства форм «трудной» астмы является необходимость ежедневного приема ГКС внутрь (в ряде случаев в высоких дозах).

Безопасность лечения

Применение ГКС внутрь требует постоянного контроля со стороны врача за безопасностью лечения и коррекции неизбежных осложнений. Больной должен быть информирован о возможных НЛР, а также использовать простейшие правила их профилактики (например, прием препарата только в утренние часы).

Наиболее актуальными в этом плане представляются следующие меры:

• тщательный сбор и анализ жалоб, связанных с верхними отделами ЖКТ, при подозрении на развитие стероидной язвы - проведение ЭГДС; профилактическое назначение противоязвенных средств у больных с заболеваниями желудка в анамнезе (ранитидин или омепрозол по 1 таблетке на ночь);
• контроль уровня АД и его медикаментозная коррекция;
• регулярное исследование уровня сахара крови;
• регулярное обследование у окулиста;
• ежегодное проведение денситометрии6, профилактическое назначение препаратов кальция, витамина D3;
• исследования, направленные на выявление грибковых инвазий и туберкулеза.

У больных герпесом, а также у лиц, контактировавших с больными ветряной оспой, применение ГКС необходимо немедленно прекратить.

Заключение

Системные ГКС продолжают занимать важное место в терапии БА благодаря своей высокой эффективности, однако их применение неизбежно сопровождается развитием НЛР. Цель врача — правильно определить показания к использованию системных ГКС, максимально уменьшить объем их использования за счет комбинирования с ингаляционными ГКС и другими ЛС (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) или применения альтернирующих курсов лечения.

С другой стороны, не следует пренебрегать назначением коротких (и относительно безопасных) курсов ГКС у больных с обострением БА или оттягивать их назначение до последнего. Применение ГКС внутрь представляет собой общепризнанную терапевтическую тактику лечения БА и служит в первую очередь интересам самого больного.

Однако во всех случаях применения ГКС необходим целенаправленный контроль и последующая коррекция неизбежно возникающих НЛР.

А. Н. Цой , доктор медицинских наук, профессор
В. В. Архипов
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Литература

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапии относятбронходилятаторы:

β 2 -адреномиметики

ксантины

К препаратам базисной терапии относят

• ингаляционные глюкокортикостероиды

  антагонисты лейкотриеновых рецепторов

  моноклональные антитела

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания .

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС .

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

• будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

  циклесонид(Альвеско)

Хлорированные

• беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

  мометазона фуроат(Асманекс)

Фторированные

• флунизолид(Ингакорт)

  триамценолона ацетонид

  азмокорт

  флутиказона пропионат(Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β 2 -адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол .

Бронхиальная астма

Ингаляционные глюкокортикостероиды: влияние средств доставки на эффективность и безопасность терапии бронхиальной астмы

Н.П. Княжеская

Необходимым условием достижения контроля бронхиальной астмы (БА) является использование адекватных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемых в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также от техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что примерно 80% пациентов испытывают сложности при использовании ингаляторов. Использование мультидозового ингалятора Изихейлер в связи с простой техникой ингаляции способствует уменьшению числа ошибок и достижению контроля БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, средства доставки, ингаляционные глюкокортикостероиды, порошковые ингаляторы, Изихейлеры, Будесонид Изихейлер.

История вопроса

В 1896 г. У. Ослер лечил больных глицериновыми экстрактами из свежих надпочечников свиней. Однако только в 1929 г. Ф. Хартманом с сотрудниками были проведены первые клинические испытания экстракта из коры надпочечников, доказавшие его очень высокую терапевтическую эффективность при болезни Аддисона. Ф. Хенч, работавший в 1930-е годы в клинике Мэйо (США), обратил внимание на то, что у пациентов с ревматическими заболеваниями течение заболевания улучшается при беременности или при развитии желтухи. У него возникло предположение, что это, возможно, связано с появлением в организме неких стероидных веществ, близких по строению к половым гормонам или к желчным кислотам, которые выделяются при беременности или желтухе в повышенных количествах. Это предположение подтвердилось, когда швейцарский химик Т. Рейхштейн и американский биохимик Э. Кендалл независимо друг от друга выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников. Основным представителем глюкокортикостероидов (ГКС) в организме является кортизол, а кортизон - первый искусственно синтезированный ГКС - является

I Надежда Павловна Княжеская - доцент кафедры пульмонологии ФДПО ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

продуктом его метаболизма. Работы Ф. Хенча, Э. Кендалла и Т. Рейхштейна были удостоены Нобелевской премии в 1950 г. .

Практически сразу после внедрения этих препаратов в клиническую практику было начато применение ГКС в лечении тяжелых форм бронхиальной астмы (БА), однако, несмотря на положительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероидного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект при использовании небольших доз был недостаточным .

Практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке их топических форм. Для этого потребовалось примерно 30 лет. Первое сообщение об успешном применении топических ГКС датировано 1971 г. и касалось применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 г. этот препарат был успешно использован в лечении БА. В настоящее время ингаляционные ГКС (ИГКС) являются базисными, т.е. основными, в терапии

всех патогенетических вариантов БА персисти-рующего течения, начиная с БА легкой степени тяжести, с учетом воспалительного генеза заболевания .

В это же время начинается активное изучение патофизиологических механизмов воспаления при БА, так как в 1970-х годах она приобретает статус одной из наиболее значимых проблем здравоохранения во всем мире. В настоящее время БА входит в число основных причин инвали-дизации и предотвратимой смерти, увеличивает общие расходы здравоохранения. Бронхиальную астму следует рассматривать прежде всего как хроническое заболевание с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, что приводит к проявлению различных симптомов болезни в зависимости от степени воспаления (от незначительных до ярко выраженных).

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении БА. Это связано с определением БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, вследствие этого, с широким применением ИГКС в качестве базисных противовоспалительных препаратов .

Роль ИГКС в лечении БА

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии БА. Ингаляционные ГКС отличаются от системных своими фармакологическими свойствами: ли-пофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве. Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ин-гибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности Р-рецепторов гладкой мускулатуры. Ингаляционные ГКС повышают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС способствуют стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию р-рецепторов, как путем синтеза новых рецепторов, так и путем повышения их чувствительности, стимулируют эпителиальные клетки .

Топические формы препаратов практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах . Тем не менее, как показывает опыт, назначение ИГКС по-прежнему вызывает опасения не только у пациентов, но и у врачей.

Важно своевременно поставить диагноз БА и верно определить тяжесть ее течения, зависящую от степени выраженности воспалительного процесса в бронхах, а затем подобрать необходимое противоастматическое лечение.

В Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma, GINA) пересмотра 2014 г. ИГКС рекомендованы уже на первой ступени терапии БА, сразу после постановки диагноза, так как достоверно известно, что даже при эпизодически возникающих симптомах БА в бронхиальном дереве прогрессирует воспаление, и, соответственно, раннее начало противовоспалительной терапии позволит быстрее и эффективнее достичь контроля БА. Ингаляционные ГКС как препараты для контроля БА (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к этим препаратам заключается в том, что они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Отдельное место в GINA 2014 г. занимает ком-плайнс пациента к проводимой терапии. В настоящее время лечение БА рассматривается как непрерывный цикл, и особое внимание уделяется вопросам техники ингаляции, которую нужно проверять на каждом визите, а также удовлетворенности от проводимой терапии. На сегодняшний день ни у кого не возникает сомнений, что приверженность пациентов к лечению играет одну из ведущих ролей в эффективности терапии БА. Следует разъяснять больным БА, что нельзя самостоятельно прекращать назначенное лечение при уменьшении и даже исчезновении симптомов заболевания без предварительной консультации с врачом. Если это условие не будет соблюдаться, то бесконтрольный воспалительный процесс будет прогрессировать, что приведет к учащению и нарастанию тяжести симптомов БА и обострений. Всё это повлечет за собой ухудшение качества жизни, возрастание недоверия пациента к врачам, ограничение физической активности, инвалидизацию и т.д.

В многочисленных рандомизированных пла-цебоконтролируемых исследованиях у больных БА продемонстрирована эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). В руководстве GINA 2002 г. было впервые введено понятие эквипотентных,

или эквивалентных доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А) .

Отличительные свойства будесонида

Будесонид - высокоактивный препарат. Из всех ИГКС он имеет один из наиболее благоприятных терапевтических индексов, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Для него доказана возможность однократного применения. Фактором, обеспечивающим возможность применения будесонида 1 раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо за счет обратимой этерификации (образования эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикоидным рецептором. В ряде исследований установлено, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору .

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

Высокая эффективность: контроль симптомов БА у большинства пациентов;

Хороший профиль безопасности: отсутствие системных эффектов при использовании в терапевтических дозах. В исследованиях последних лет по изучению будесонида доказано, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

Возможность применения у беременных. В проведенных исследованиях доказано, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода ;

Возможность однократного применения: при назначении стандартных доз возможно использование препарата 1 раз в день;

Высокий комплайнс у пациентов, обусловленный удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью.

Различные способы доставки ИГКС

Бесспорно, обязательным условием достижения противовоспалительного эффекта у пациентов с персистирующей БА является использование адекватных доз ИГКС. Однако следует заме-

тить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является важным, как ни для одного другого ингаляционного препарата. Именно правильная техника ингаляции обеспечивает необходимую депозицию препарата в легких и способствует уменьшению местных нежелательных эффектов. При этом надо подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и верной технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные явления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Эти эффекты можно предотвратить, если использовать ингалятор с высоким уровнем доставки препарата в бронхиальное дерево. Таким образом, правильная техника ингаляции будет способствовать минимизации побочных эффектов со стороны ротоглотки. Поэтому правильный выбор ингаляционного устройства является неотъемлемым фактором успешной ингаляционной терапии. При выборе ингаляционного устройства необходимо учитывать предпочтения и особенности пациента, продолжительность терапии. При назначении пациенту ингаляционной терапии врач должен выбрать тот метод доставки и то устройство, которые больной хочет, может (способен выполнить указанный производителем ингаляционный маневр) и будет применять . В противном случае использование даже самого хорошего устройства станет пустой тратой времени и денег, будет утерян контроль над болезнью.

Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверять правильность выполнения ингаляционного маневра. К сожалению, нередки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют ее правильность при последующих визитах.

Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ), небулай-зеры. Каждое ингаляционное устройство имеет свои особенности и правила проведения ингаляции. Дозированные ингаляторы представлены ДАИ, активируемыми нажатием на баллончик, ДАИ, активируемыми вдохом пациента, и активируемыми вдохом ПИ.

Порошковые ингаляторы имеют ряд преимуществ перед аэрозольными: широкий возрастной диапазон применения, портативность, не содержат фреона. Они бывают мультидозовыми (многоразовыми) и однодозовыми. При использовании мультидозовых ПИ количество критических

ошибок (недополучение дозы) у пациентов значительно ниже, чем при использовании однодо-зовых ингаляторов . Важно подчеркнуть, что активируемые вдохом ПИ устраняют проблему координации вдоха и активации ингалятора, поэтому значительная доля частиц препарата попадает в легкие. Примером такого мультидозового устройства может служить ингалятор современного поколения Изихейлер.

Устройство доставки Изихейлер

Для пациентов при выборе ингаляционного устройства первостепенное значение имеет простота использования, в том числе доступно составленная инструкция по применению, компактный размер, привлекательный дизайн, удобный загубник, гигиеничность, а также наличие счетчика доз. При разработке Изихейлера ставилась задача обеспечить оптимальную приверженность пациентов лечению за счет дизайна, подобного ДАИ. Обязательными требованиями к Изихейлеру являлись простота и удобство применения, кроме того, ингаляционное устройство должно было функционировать независимо от характеристик потока вдыхаемого воздуха и обеспечивать доставку одинаковых доз от 1-й до 100-й (200-й) дозы.

Техника использования Изихейлера состоит из 6 шагов.

1. Снять крышку.

2. Встряхнуть ингалятор, держа его в вертикальном положении.

3. Нажать на верхнюю часть ингалятора до щелчка.

4. Сделать спокойный выдох, затем обхватить мундштук ингалятора губами и сделать глубокий вдох.

5. Если пациент должен получить несколько доз за одну ингаляцию, следует повторить все действия, начиная со второго шага.

6. По окончании ингаляции надеть крышку на ингалятор.

Преимущество Изихейлера заключается в доказанной многими исследователями стабильной доставке почти 100% вдыхаемой дозы даже при сниженном объеме вдоха, что особенно важно при лечении детей, лиц преклонного возраста и пациентов с тяжелым течением БА . Для активации большинства ПИ требуется определенный инспираторный поток (30 л/мин и более), в то время как для Изихейлера он может быть ниже 30 л/мин.

Изихейлер позволяет создать стабильную фракцию мелких частиц в высвобождаемой дозе лекарственного препарата и высокое депонирование препарата в дыхательных путях при до-

статочно широком диапазоне инспираторного усилия . Изихейлер обеспечивает лучшую доставку и распределение лекарственного вещества в легких по сравнению с аэрозольными ингаляторами, в том числе оснащенными спейсером .

Подавляющее большинство больных пришли к выводу, что научиться правильно пользоваться Изихейлером очень легко, причем это мнение встречалось одинаково часто среди пациентов разного возраста. При сравнении техники применения Изихейлера и других ингаляторов, которые больные использовали ранее, 88% детей, 86% подростков, 60% взрослых и 69% пожилых пациентов сообщили, что пользоваться Изихейлером гораздо легче. Только 8 больных испытали трудности при освоении Изихейле-ра по сравнению с другими ингаляторами . Спустя 3 мес применения Изихейлера больным был задан вопрос об их отношении к этому ингаляционному устройству. В целом 95% больных были довольны (52,7%) или очень довольны (42,7%) Изихейлером без значимой разницы между разными возрастными группами, хотя дети и подростки чаще, чем взрослые и пожилые пациенты, давали самую высокую оценку ингалятору . Больные БА лучше воспринимают Изихейлер, чем больные хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (44,4% больных БА были довольны и 52,6% были очень довольны ингалятором по сравнению с 61,1 и 33,4% больных ХОБЛ соответственно) . Помимо опроса пациентов исследователи мони-торировали у них легочную функцию в качестве объективного критерия эффективности использования Изихейлера. Во всех группах основные параметры легочной функции (форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковая скорость выдоха) достоверно улучшились. Таким образом, в проведенных клинических исследованиях было продемонстрировано, что у больных разного возраста и с различными обструктивными бронхолегочными заболеваниями, с неудачным предшествующим опытом использования ПИ или в отсутствие опыта их использования перевод на Изихейлер не вызвал серьезных проблем, и в дальнейшем большинство пациентов отдавали предпочтение Изихейлеру. Особое значение описанные преимущества Изихейлера имеют именно для ИГКС. В России зарегистрирован Будесонид Изихейлер (Orion Pharma, Финляндия), который широко применяется в лечении БА и создает благоприятные условия для достижения контроля над заболеванием.

В проведенных исследованиях четко установлено, что применение устройства Изихейлер

является эффективным методом введения стандартных противоастматических лекарственных средств, включая Будесонид Изихейлер. Помимо терапевтической эквивалентности и сопоставимой с другими средствами доставки переносимости устройство Изихейлер обладает следующими характеристиками: стабильность дозы мелких частиц, устойчивая работоспособность независимо от скорости воздушного потока и предпочтения пациентов. Особенно важное значение имеет высокий процент пациентов, отдавших предпочтение Изихейлеру, поскольку это может влиять на приверженность лечению, а значит, и на клиническую эффективность .

Список литературы

Тер-Вартаньян С.Х. // Ревматология. http://rheumatology. org.ua/blog/articles/394

Лечение ревматических заболеваний ударными дозами ме-тилпреднизолона: Пособие для врачей / Под ред. В.А. Насоновой. Киев, 2009.

Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний: Пособие для врачей / Под ред. В.А. Насоновой. Киев, 2009. Barnes N. // Eur. Respir. Rev. 1994. V. 4. P. 295. Цой А.Н. // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73. Brattstrand R. // Eur. Respir. Rev. 1997. V. 7. P. 356. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2014 // http://www.ginasthma.com/download.asp?intId=217 Barnes P.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. № 3. Pt. 2. P. S1.

9. Barnes P.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102. № 4. Pt. 1. P. 531.

10. Adcock I.M. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2000. V. 13. P. 115.

11. Rahman I., Mac Nee W. // Thorax. 1998. V. 53. P. 601.

12. Newton R. // Thorax. 2000. V. 55. P. 603.

13. Cox G. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. V. 4. P. 525.

14. Lipworth B. // Arch. Intern. Med. 1999. V. 159. P. 941.

15. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2002.

16. Miller-Larsson A. et al. // Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26. P. 623.

17. Miller-Larsson A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 1455.

18. Архипов В.В. и др. Заболевания легких при беременности / Под ред. А.Г. Чучалина и др. М., 2002.

19. Распопина Н.А. Бронхиальная астма при беременности: Автореф. ... дис. докт. мед. наук. М., 2004.

20. Van der Palen J. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 14. P. 1034.

21. Lavorini F. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 593.

22. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 5. С. 255.

23. Laube B.L. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P. 1308.

24. Malmberg L.P. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. V. 5. P. 257.

25. Панина Н.Т., Илькович М.М. // Тер. архив. 2013. № 3. С. 98.

26. Newman S.P. et al. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P. 217.

27. Ahonen A. et al. // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2000. V. 61. P. 61.

28. Белевский А.С. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 4. С. 31.

29. Galffy G. et al. // Drugs R. D. 2013. V. 13. P. 215.

30. Vanto T. et al. // J. Aerosol Med. 2004. V. 17. P. 15.

31. Schweisfurth H. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. P. 599.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Catad_tema Педиатрия - статьи

Л.Д. Горячкина, Н.И. Ильина, Л.С. Намазова, Л.М. Огородова, И.В. Сидоренко, Г.И. Смирнова, Б.А. Черняк

Главной целью лечения больных бронхиальной астмой является достижение и длительное поддержание контроля над заболеванием. Лечение должно начинаться с оценки текущего контроля над астмой, а объем терапии – регулярно пересматриваться, чтобы обеспечить достижение этого контроля.

Лечение бронхиальной астмы (БА) включает:

1. Элиминационные мероприятия, направленные на уменьшение или исключение воздействия причинных аллергенов ().
2. Фармакотерапию.
3. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).
4. Обучение больных.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для лечения БА у детей используют препараты, которые можно разделить на две большие группы:

1. Средства базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии.
2. Симптоматические средства.

К препаратам базисной терапии относятся:

• лекарственные средства (ЛС) с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgE-препараты);
• длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие β 2 -адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением).

Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность показана при использовании ингаляционных ГКС (ИГКС). Все средства базисной противовоспалительной терапии принимаются ежедневно и длительно. Принцип регулярности использования базисных препаратов позволяет достигать контроля над болезнью. Необходимо отметить, что в нашей стране для базисной терапии БА у детей с использованием комбинированных препаратов, содержащих ИГКС (с 12-часовым перерывом), зарегистрирован лишь режим стабильного дозирования. Другие схемы использования комбинированных препаратов у детей не разрешены.

К симптоматическим средствам относятся:

• ингаляционные короткодействующие β 2 -адреномиметики;
• антихолинергические препараты;
• препараты теофиллина с немедленным высвобождением;
• пероральные короткодействующие β 2 -адреномиметики.

Симптоматические препараты также называют средствами «скорой помощи». Их необходимо использовать для устранения бронхообструкции и сопутствующих ей острых симптомов (свистящие хрипы, чувство стеснения в груди, кашель). Данный режим применения лекарственных средств называется «по требованию».

ПУТИ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным (последний предпочтительнее). При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки ЛС, стоимость/эффективность, удобство применения и возраст пациента (табл. 1). У детей для ингаляций используются три типа устройств: небулайзеры, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и порошковые ингаляторы.

Таблица 1. Средства доставки лекарств при БА (возрастные приоритеты)

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ (БАЗИСНЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

I. Ингаляционные глюкокортикостероиды и комбинированные средства, содержащие ИГКС

В настоящее время ИГКС являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести А. У детей школьного возраста, страдающих БА, поддерживающая терапия ИГКС позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке А. Применение ИГКС у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению состояния, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения.

У детей применяют следующие ИГКС: беклометазон, флутиказон, будесонид. Дозы препаратов, используемых для базисной терапии, разделяют на низкие, средние и высокие. Прием ИГКС в низких дозах является безопасным, при назначении более высоких доз необходимо помнить о возможности развития побочных эффектов. Эквипотентные дозы, представленные в таблице 2, выработаны эмпирически, поэтому при выборе и смене ИГКС следует учитывать индивидуальные особенности пациента (ответ на терапию).

Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС

ИГКС входят в состав комбинированных препаратов для лечения БА. Такими препаратами являются Серетид (сальметерол + флутиказона пропионат) и Симбикорт (формотерол + будесонид). В большом количестве клинических исследований показано, что комбинация длительно действующих β 2 -адреномиметиков и ИГКС в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего. Комбинированная терапия сальметерол + флутиказон (в одном ингаляторе) способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий β 2 -адреномиметик и ИГКС в отдельных ингаляторах. На фоне длительной терапии сальметерол + флутиказон практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА (по данным исследования, включавшего пациентов в возрасте 12 лет и старше). Также отмечается значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ1, частоты обострений, качества жизни). В том случае, если применение низких доз ИГКС у детей не позволяет достичь контроля над БА, рекомендован переход на терапию комбинированным препаратом, что может быть хорошей альтернативой повышению дозы ИГКС. Это было показано в новом проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах продолжительностью 12 недель, где сравнивали эффективность комбинации сальметерол + флутиказон (в дозе 50/100 мкг 2 раза в сутки) и в 2 раза более высокой дозы флутиказона пропионата (200 мкг 2 раза в сутки) у 303 детей 4–11 лет с сохраняющимися симптомами БА, несмотря на предшествующую терапию низкими дозами ИГКС. Оказалось, что регулярное применение комбинации сальметерол + флутиказон (Серетид) предотвращает симптомы и обеспечивает достижение контроля над астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Лечение Серетидом сопровождается более выраженным улучшением функции легких и снижением потребности в препаратах для облегчения симптомов астмы при хорошей переносимости: в группе Серетида прирост утренней ПСВ на 46% выше, а число детей с полным отсутствием потребности в «спасательной терапии» на 53% больше, чем в группе флутиказона. Терапия с использованием комбинации формотерол + будесонид в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГКС не обеспечивали контроля симптомов.

Влияние ИГКС на рост

Неконтролируемая или тяжелая БА замедляет рост детей и уменьшает итоговый рост. Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не показано никакого статистически или клинически значимого влияния на рост терапии ИКГ в дозе 100–200 мкг/сутки. Замедление линейного роста возможно при длительном назначении любого ИГКС в высокой дозе. Однако дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального роста, хотя иногда позднее, чем другие дети.

Влияние ИГКС на костную ткань

Ни в одном исследовании не было показано статистически значимого увеличения риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.

Влияние ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Терапия ИГКС в дозе ИГКС и кандидоз полости рта

Клинически выраженная молочница отмечается редко и, вероятно, связана с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС и большой частотой ингаляций. Использование спейсеров и полоскание рта уменьшает частоту кандидоза.

Другие побочные эффекты

На фоне регулярной базисной противовоспалительной терапии не отмечено увеличения риска катаракты и туберкулеза.

II. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) обеспечивают частичную защиту от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, в течение нескольких часов после приема. Добавление антилейкотриеновых препаратов к лечению в случае недостаточной эффективности низких доз ИГКС обеспечивает умеренное клиническое улучшение, в том числе статистически значимое уменьшение частоты обострений. Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте > 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. Антилейкотриеновые препараты можно использовать для усиления терапии у детей при среднетяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГКС. При использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) B . Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА А.

III. Кромоны

Недокромил и кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ИГКС, в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебо А. Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции. Кромоны противопоказаны при обострении БА, когда требуется интенсивная терапия бронхорасширяющими препаратами быстрого действия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей (особенно у дошкольников) ограничена, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 году метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей B . Следует помнить, что препараты данной группы не могут быть использованы для стартовой терапии среднетяжелой и тяжелой астмы. Применение кромонов в качестве базисной терапии возможно у пациентов с полным контролем симптомов БА. Кромоны не следует сочетать с β 2 -агонистами длительного действия, так как применение данных препаратов без ИГКС повышает риск смерти от астмы.

IV. Анти-IgE-препараты

Это принципиально новый класс ЛС, используемых сегодня для улучшения контроля над тяжелой персистирующей атопической БА. Омализумаб – наиболее изученный, первый и единственный рекомендованный к применению у детей старше 12 лет препарат. Высокая стоимость лечения омализумабом, а также необходимость ежемесячных визитов к врачу для инъекционного введения препарата оправданны у больных, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи, применяющих высокие дозы ингаляционных и/или системных ГКС.

V. Метилксантины длительного действия

Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, для контроля БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА. Однако применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушение поведения, проблемы в обучении) побочных эффектов. В связи с чем применение теофиллинов возможно только под строгим фармакодинамическим контролем.

VI. Длительно действующие β 2 -агонисты Ингаляционные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА (рис. 1). На постоянной основе их применяют только в комбинации с ИГКС и назначают только тогда, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 часов. Формотерол в виде ингаляций оказывает свое терапевтическое действие (расслабление гладкой мускулатуры бронхов) через 3 минуты, максимальный эффект развивается через 30–60 минут после ингаляции. Сальметерол начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10–20 минут после ингаляции однократной дозы (50 мкг), а эффект, сопоставимый с таковым после приема сальбутамола, развивается через 30 минут. Из-за медленного начала действия сальметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА. Так как действие формотерола развивается быстрее, чем действие сальметерола, это позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов БА. Однако, согласно рекомендациям GINA 2006, длительнодействующие β 2 -адреномиметики могут быть использованы только у больных, уже получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС.

Рисунок 1. Классификация β 2 -агонистов

Дети хорошо переносят лечение ингаляционными β 2 -адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковыми β 2 -адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию). Препараты данной группы следует назначать только совместно с базисной терапией ИГКС, так как монотерапия β 2 -адреномиметиками длительного действия без ИГКС увеличивает вероятность смерти больных! Вследствие противоречивых данных о влиянии на обострения БА эти средства не являются препаратами выбора для пациентов, нуждающихся в назначении двух и более средств поддерживающей терапии.

Пероральные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола длительного действия. Эти ЛС могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ИГКС, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор. В нашей стране в педиатрии препараты данной группы используются редко.

VII. Антихолинергические препараты

Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного применения (базисной терапии) у детей с БА.

VIII. Системные ГКС

Несмотря на то что системные ГКС эффективны в отношении БА, необходимо учитывать развитие нежелательных явлений при длительной терапии, таких как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, АГ, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства. Учитывая риск побочных эффектов при длительном применении, пероральные ГКС следует использовать у детей с астмой только в случае развития тяжелых обострений, как на фоне вирусной инфекции, так и в ее отсутствие.

СРЕДСТВА НЕОТЛОЖНОЙ ТЕРАПИИ

Ингаляционные β 2 -адреномиметики быстрого действия (короткодействующие β 2 -агонисты) самые эффективные из существующих бронхолитиков, они являются препаратами выбора для лечения острого бронхоспазма А (рис. 1). К данной группе препаратов относятся сальбутамол, фенотерол и тербуталин (табл. 3).

Таблица 3. Препараты неотложной помощи при БА

Антихолинергические средства имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. В метаанализе исследований ипратропиума бромида в комбинации с β 2 -агонистами при обострении БА показано, что применение антихолинергического препарата сопровождается статистически значимым (хотя и умеренным) улучшением функции легких и снижением риска госпитализации.

ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ НАД АСТМОЙ

В процессе лечения должна проводиться постоянная оценка и коррекция терапии на основе изменений уровня контроля над астмой. Весь цикл терапии включает:

• оценку уровня контроля над БА;
• лечение, направленное на достижение контроля;
• лечение с целью поддержания контроля.

Оценка уровня контроля над БА

Контроль над БА является комплексным понятием, включающим совокупность следующих показателей:

• минимальное количество или отсутствие (≤ 2 эпизодов в неделю) дневных симптомов БА;
• отсутствие ограничений в повседневной активности и физических нагрузках;
• отсутствие ночных симптомов и пробуждений из-за БА;
• минимальная потребность или отсутствие потребности (≤ 2 эпизодов в неделю) в бронхолитиках короткого действия;
• нормальные или практически нормальные показатели функции легких;
• отсутствие обострений БА.

В соответствии с GINA 2006, выделяют три уровня контроля над БА: контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. В настоящее время разработано несколько инструментов для интегральной оценки уровня контроля над БА. Одним из таких инструментов является Тест по контролю над бронхиальной астмой у детей (Childhood Asthma Control Test) в возрасте 4–11 лет – валидизированный опросник, позволяющий врачу и пациенту (родителю) быстро оценить выраженность проявлений БА и потребность в увеличении объема терапии. Тест состоит из 7 вопросов, причем вопросы 1–4 предназначены для ребенка (4-балльная оценочная шкала ответов: от 0 до 3 баллов), а вопросы 5–7 – для родителей (6-балльная шкала: от 0 до 5 баллов). Результатом теста является сумма оценок за все ответы в баллах (максимальная оценка – 27 баллов). Оценка 20 баллов и выше соответствует контролируемой астме, 19 баллов и ниже означает, что астма контролируется недостаточно эффективно; пациенту рекомендуется воспользоваться помощью врача для пересмотра плана лечения. В этом случае необходимо также расспросить ребенка и его родителей о препаратах для ежедневного применения, чтобы убедиться в правильности техники ингаляций и соблюдении режима лечения. Осуществить тестирование по контролю над астмой можно на сайте www.astmatest.ru.

Лечение, направленное на поддержание контроля

Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над астмой и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 месяцев и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью достижения минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля.

Большинство препаратов для лечения БА отличаются благоприятными сочетаниями польза/риск по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Объем терапии возрастает от ступени 2 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, лечение следует начинать со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре чрезвычайно выражены и указывают на отсутствие контроля, лечение необходимо начинать со ступени 3 (табл. 4). На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты для быстрого облегчения симптомов БА (бронходилататоры быстрого действия). Однако регулярное использование препаратов для облегчения симптомов является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной терапии является важной целью лечения и критерием эффективности терапии.

Таблица 4. Соответствие ступеней терапии клиническим характеристикам БА

Ступень 1 , включающая применение препаратов для облегчения симптомов по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (в дополнение к препаратам для облегчения симптомов по потребности.

Ступени 2–5 включают комбинацию препарата для облегчения симптомов (по потребности) с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β 2 -агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия. Однако для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокая частота побочных эффектов.

На ступени 3 рекомендуется назначать комбинацию ИГКС в низкой дозе с ингаляционным (β 2 -агонистом длительного действия в виде фиксированной комбинации. Благодаря аддитивному эффекту комбинированной терапии пациентам обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы ИГКС требуется только пациентам, у которых контроль над БА не был достигнут через 3–4 месяца терапии. Показано, что β 2 -агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем β 2 -агонисты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом для облегчения симптомов не рекомендуется, и этот препарат должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. У всех детей, а в особенности у детей в возрасте 5 лет и младше, комбинированная терапия изучена в меньшей степени, чем у взрослых. Однако в недавнем исследовании показано, что добавление β 2 -агониста длительного действия более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС. Вторым вариантом терапии является увеличение доз ИГКС до средних доз. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью ДАИ, рекомендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения риска орофарингеальных побочных эффектов и системной абсорбции препарата. Еще одним альтернативным вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не исследовались у детей в возрасте 5 лет и младше.

Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов должен быть основан на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять (если есть возможность) к специалисту в области лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или причин БА, трудно поддающейся терапии. Предпочтительным подходом к лечению на ступени 4 является использование комбинации ГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным β 2 -агонистом длительного действия. Длительное применение ИГКС в высоких дозах сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов.

Терапия ступени 5 требуется пациентам, у которых не достигнут эффект лечения на фоне применения высоких доз ИГКС в комбинации с β 2 -агонистами длительного действия и другими препаратами для поддерживающей терапии. Добавление перорального ГКС к другим препаратам для поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Больной должен быть предупрежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии БА.

Схемы уменьшения объема базисной терапии БА

Если контроль над БА достигнут на фоне базисной терапии комбинацией ИГКС и β 2 -агониста длительного действия и поддерживается не менее 3 месяцев, можно начинать постепенное уменьшение ее объема: снижения дозы ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при продолжении терапии β 2 -агонистом длительного действия. При сохранении полного контроля на фоне терапии низкими дозами ИГКС и β 2 -агонистом длительного действия 2 раза в сутки следует отменить последний и продолжать терапию ИГКСB. Достижение контроля на фоне применения кромонов не требует редукции их дозы.

Другая схема уменьшения объема базисной терапии у больных, получающих ИГКС и β 2 -агонист длительного действия и, предполагает отмену последнего на первом этапе при продолжении монотерапией ИГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. В последующем постепенно снижать дозу ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при условии сохранения полного контроля над БА. Монотерапия β 2 -агонистом длительного действия без ИГКС недопустима, так как может сопровождаться увеличением риска смерти больных БА. Прекращение поддерживающей терапии возможно, если полный контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы противовоспалительного препарата, отсутствии рецидива симптомов в течение одного года D .

При уменьшении объема противовоспалительной терапии следует учитывать спектр чувствительности пациентов к аллергенам. Например, перед сезоном цветения у пациентов с БА и пыльцевой сенсибилизацией категорически нельзя уменьшать дозы применяемых базисных средств, напротив, объем противовоспалительной терапии на этот период следует увеличить!

Увеличение объема базисной терапии в ответ на утрату контроля над астмой

Объем терапии следует увеличивать при утрате контроля над БА (увеличении частоты и тяжести симптомов БА, потребности в ингаляции β 2 -агонистов в течение 1–2 дней, снижении показателей пикфлоуметрии или ухудшении переносимости физической нагрузки). Объем терапии БА регулируется в течение года в соответствии со спектром сенсибилизации причиннозначимых аллергенов. Для купирования у больных БА остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют сочетание бронхолитических (β 2 -агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины) и ГКС препаратов. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам доставки, позволяющим достичь быстрого эффекта при минимальном общем воздействии на организм ребенка.

Имеющиеся рекомендации по уменьшению доз различных препаратов базисной терапии могут иметь достаточно высокий уровень доказательности (преимущественно B), но основываются на данных исследований, в которых оценивали только клинические показатели (симптомы, ОФВ1) и не определяли влияние уменьшенного объема терапии на активность воспаления и структурные изменения при астме. Таким образом, рекомендации по снижению объема терапии требуют проведения дальнейших исследований, направленных на оценку процессов, лежащих в основе заболевания, а не только клинических проявлений.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Образование является необходимой составной частью комплексной программы лечения детей с БА, и подразумевает установление партнерства между пациентом, его семьей и медицинским работником.

Задачи образовательных программ:

• информирование о необходимости элиминационных мероприятий;
• обучение технике использования ЛС;
• информирование об основах фрамакотерапии;
• обучение мониторингу симптомов заболевания, пикфлуометрии (у детей старше 5 лет), ведению дневника самоконтроля;
• составлению индивидуального плана действий при обострении.

ПРОГНОЗ

У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне ОРВИ, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптомы БА обычно исчезают в дошкольном возрасте и в дальнейшем не развиваются, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) в отсутствие других проявлений семейной атопии вероятность того, что симптомы будут сохраняться и в более позднем возрасте, невелика. У детей раннего возраста с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии, риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что по достижению взрослого возраста заболевание исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.

Людмила Александровна Горячкина , заведующая кафедрой аллергологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава, профессор, д-р мед. наук

Наталья Ивановна Ильина , главный врач ГНЦ РФ «Институт иммунологии» ФМБА, профессор, д-р мед. наук, заслуженный врач РФ

Лейла Сеймуровна Намазова , директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, член Исполкома Союза педиатров России и Европейского общества педиатров, профессор, д-р мед. наук, главный редактор журнала «Педиатрическая фармакология»

Людмила Михайловна Огородова , проректор по научной работе и последипломной подготовке, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Сибирская государственная медицинская академия» Росздрава, член-корреспондент РАМН, д-р мед. наук, профессор

Ирина Валентиновна Сидоренко , главный аллерголог комитета здравоохранения г. Москвы, доцент, канд. мед. наук

Галина Ивановна Смирнова , профессор, кафедра педиатрии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, д-р мед. наук

Борис Анатольевич Черняк , заведующий кафедрой аллергологии и пульмонологии, ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава