История открытия и применения химиотерапевтических средств. История химиотерапии инфекций

Основоположником химиотерапии является немецкий химик, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действу­ют на спирохеты и трипаносомы, и получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат - сальварсан (соединение мы­шьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для микроорга­низма).

В 1935 г. другой немецкий химик Г.Домагк обнаружил среди анилиновых красителей вещество - пронтозил, или красный стрептоцид, спасавший экспериментальных животных от стрепто­кокковой инфекции, но не действующий на эти бактерии вне организма. За это открытие Г.Домагк был удостоен Нобелевс­кой премии. Позднее было выяснено, что в организме происхо­дит распад пронтозила с образованием сульфаниламида, обла­дающего антибактериальной активностью как in vivo, так и in vitro.

Механизм действия сульфаниламидов (сульфонамидов) на микроорганизмы был открыт Р.Вудсом, установившим, что суль­фаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бакте­рии, используя сульфаниламид вместо ПАБК, погибают.

Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. англий­ским бактериологом А.Флемингом. При изучении плесневого гри­ба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.

В настоящее время имеется огромное количество химиотерапевтических препаратов, которые применяются для лечения за­болеваний, вызванных различными микроорганизмами.

Антибиотики. Природные и синтетические. История открытия природных антибиотиков. Классификация ан­тибиотиков по химической структуре, механизму, спект­ру и типу действия. Способы получения.

Антибиотики - химиотерапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, а также их производные и синтетические продукты, которые обладают избирательной спо­собностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.

За тот период, который прошел со времени открытия П.Эрлиха, было получено более 10 000 различных антибиотиков, по­этому важной проблемой являлась систематизация этих препа­ратов. В настоящее время существуют различные классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общеприня­той.

В основу главной классификации антибиотиков положено их химическое строение.

Наиболее важными классами синтетических антибиотиков яв­ляются хинолоны и фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин), имидазолы (метронидазол), нитрофураны (фурадонин, фурагин).

По спектру действия антибиотики делят на пять групп в зави­симости от того, на какие микроорганизмы они оказывают воз­действие. Кроме того, существуют противоопухолевые антибио­тики, продуцентами которых также являются актиномицеты. Каж­дая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широ­кого и узкого спектра действия.

Антибактериальные антибиотики составляют самую многочисленную группу препаратов. Преобладают в ней антиби­отики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех трех отделов бактерий. К антибиотикам широкого спектра действия относятся аминогликозиды, тетрациклины и др. Антибиотики узкого спектра действия эффектив­ны в отношении небольшого круга бактерий, например полет-миксины действуют на грациликутные, ванкомицин влияет на грамположительные бактерии.

В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические препараты.

Противогрибковые антибиотики включают значитель­но меньшее число препаратов. Широким спектром действия об­ладает, например, амфотерицин В, эффективный при кандидозах, бластомикозах, аспергиллезах; в то же время нистатин, дей­ствующий на грибы рода Candida, является антибиотиком узко­го спектра действия.

Антипротозойные и антивирусные антибиотики на­считывают небольшое число препаратов.

Противоопухолевые антибиотики представлены препара­тами, обладающими цитотоксическим действием. Большинство из них применяют при многих видах опухолей, например митоми-цин С.

Действие антибиотиков на микроорганизмы связано с их спо­собностью подавлять те или иные биохимические реакции, про­исходящие в микробной клетке.

В зависимости от механизма дей­ствия различают пять групп антибиотиков:

1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки. К этой группе относятся, например, β-лактамы. Препараты этой груп­пы характеризуются самой высокой избирательностью дей­ствия: они убивают бактерии и не оказывают влияния на клет­ки микроорганизма, так как последние не имеют главного компонента клеточной стенки бактерий - пептидогликана. В связи с этим β -лактамные антибиотики являются наименее токсичными для макроорганизма;

2. антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и синтез клеточных мембран. Примерами подоб­ных препаратов являются полимиксины, полиены;

3. антибиотики, нарушающие синтез белка; это наиболее многочисленная группа препаратов. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макроли-ды, левомицетин, вызывающие нарушение синтеза белка на разных уровнях;

4. антибиотики - ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Например, хинолоны нарушают синтез ДНК, рифампицин - синтез РНК;

5. антибиотики, подавляющие синтез пуринов и аминокислот. К этой группе относятся, например, сульфаниламиды.

Источники антибиотиков.

Основными продуцентами природных ан­тибиотиков являются микроорганизмы, ко­торые, находясь в своей естественной среде (в основном, в почве), синтезируют антибио­тики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некото­рые вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии. Они синтезиру­ют большинство природных антибиотиков (80 %).

Плесневые грибы - синтезируют природ­ные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium)H фузидиевую кислоту.

Типичные бактерии - например, эубактерии, бациллы, псевдомонады - продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальным действием.

Способы получения.

Существует три основных способа получе­ния антибиотиков:

биологический синтез (так получают при­родные антибиотики - натуральные продук­ты ферментации, когда в оптимальных ус­ловиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);

биосинтез с последующими химическими модификациями (так создают полусинтетичес­кие антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присо­единяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фарма­кологические характеристики препарата;

ПАБК Сульфаниламид
Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. английским бактериологом А.Флемингом. При изучении плесневого гриба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.
В настоящее время имеется огромное количество химиотера- певтических препаратов, которые применяются для лечения за-болеваний, вызванных различными микроорганизмами.

В 1935 г. видный немецкий патолог и микробиолог Г. Домагк (1895-1964) первым применил сульфаниламидный препарат стрептоцид при экспериментальной стрептококковой инфекции, обосновал применение сульфаниламидных соединений при кокковых инфекциях и положил начало новому этапу в химиотерапии бактериальных заболеваний. После опубликования работ Домагка в СССР и других странах началась разработка сульфаниламидных соединений. Во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте были синтезированы белый и красный стрептоцид, сульфидин, сульфазол, норсульфазол, сульгин, фталазол, дисульфан и др. Создание сульфаниламидных препаратов сыграло важную роль в лечении ряда заболеваний. В 1949- 1950 гг. коллектив латвийских ученых под руководством Э. М. Буртнека изучил и внедрил в клиническую практику парааминосалициловую кислоту (ПАСК) - химиотерапевтический препарат для лечения туберкулеза.

В 40-х годах возникла химиотерапия злокачественных новообразований.

Интенсивно шли поиски антибактериальных веществ животного и растительного происхождения. В 1928-1929 гг. А. Флеминг (Англия) установил, что один из видов плесневого грибка выделяет антибактерийное вещество - пенициллин. В 1939- 1940 гг. оксфордские ученые X. Флори и Э. Чейн разработали методику получения стойкого пенициллина, научились концентрировать его в тысячи раз и наладили производство препарата в промышленном масштабе, положив начало новому способу борьбы с микроорганизмами при помощи антибиотиков. После того как в 1942 г. пенициллин впервые был с успехом применен в клинической практике, интерес к антибиотикам пробудился во всем мире. В СССР отечественный препарат пенициллина был получен в 1942 г. в лаборатории 3. В. Ермольевой. В том же году в СССР Г. Ф. Гаузе и другими был получен антибиотик грамицидин. В дальнейшем был выделен ряд новых антибиотиков, обладающих различным действием. В 1944 г. американский ученый 3. Ваксман получил стрептомицин.

Были получены антибиотики ауреомицин (1948), колимицин (1949), альбомицин (1949-1950).

Запомните

1. Химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественной опухоли и нормальных тканей. Эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки новообразования.

2. Химиопрепараты обладают побочным токсическим действием. Поэтому химиотерапия должна проводиться по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного

3. Существует 5 основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязательным.

Разберитесь

1. Одна и та же курсовая доза химиопрепарата приводит к гибели определенного процента клеток. В зависимости от величины новообразования число погибающих клеток различается в десятки раз. Чем это объяснить?

2 . Больному неоперабельным раком желудка проводят лечение 5-фторурацилом. При осмотре обнаружено изъязвление на слизистой щеки. Продолжать ли химиотерапию? Какое лечение провести?

3. Больному лимфогранулематозом проведен курс химиотерапии. Увеличенные лимфатические узлы перестали прощупываться. Нужны ли повторные курсы лечения?

Естественно, что проводимое в этот момент облучение оказывает­ся более результативным.

История химиотерапии. Попытки использовать химические вещества для лечения злокачественных опухолей предпринима­лись по меньшей мере 1,5 тыс. лет назад. В средние века с этой целью использовали серебро, мышьяк, цинк, ртуть, висмут. При системном применении ни один из этих препаратов не приводил к излечению больных, но при местном использовании иногда удавалось наблюдать положительный эффект.

Началом научно обоснованного лекарственного лечения рака считают 1941 г., когда Хиггинс с соавт, предложили использо­вать эстрогены для лечения рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия прочно вошла в клиническую практику и широко используется до настоящего времени.

В 1942 г. Гудман и Джилмен обнаружили угнетающее влия­ние на лейкозные клетки производных иприта, токсичность кото­рого была известна со времен первой мировой войны. Засекречен­ные в связи с военными действиями результаты исследования азотистых аналогов иприта были опубликованы только в 1946 г. В последующие годы во всем мире начался интенсивный поиск про­тивоопухолевых препаратов. В Советском Союзе эти работы осу­ществлялись под руководством академика Л. Ф. Ларионова, в лаборатории которого уже в 1950 г. был создан препарат новоэмбихин.

За короткий промежуток времени на противоопухолевую ак­тивность было изучено огромное количество химических ве­ществ. В 1982 г. при лечении злокачественных новообразова­ний использовалось 90 лекарственных препаратов, в том числе 27 гормональных; 145 препаратов проходили клиническое изу­чение. Предполагалось, что 44 из них будут разрешены к широ­кому применению.

Классификация химиопрепаратов. Используемые противоопу­холевые препараты синтезированы искусственным путем, имеют природное или гормональное происхождение. Синтезированные искусственным путем вещества делятся на три группы.

Наиболее многочисленна группа алкилирующих пре­паратов, к которым относятся эмбихин, сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид, производные нитрозомочевины и др. Изантиметаболитов широко используются метотрексат,. 5-фторурацил, фторафур и меркаптопурин. В группу другихсинтетических препаратов входят дакарбазин, натулан, проспидин, препараты платины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые современные противоопухолевые препараты

Противоопухолевые вещества природного происхождения представляют собой антибиотики ,растительные иферментные препараты. Из десяти разрешенных к приме­нению антибиотиков наиболее широкое применение находят адриамицин, блеомицин и дактиномицин. Растительные препараты получены из двух видов растений: барвинка розового (винбластин и винкристин) и безвременника (колхамин). С середины 70-х годов в клиническую практику введен ферментный препарат краснитин (син.:L-аспарагиназа), который используют при ост­ром лимфобластном лейкозе и гематосаркомах.

Гормональные препараты , обладающие противо­опухолевой активностью, относятся к числу андрогенов, эстро­генов, гестагенов, кортикостероидов. К этой же группе относится препарат, обладающий антиэстрогенным действием - зитазониум (тамоксифен). Эти препараты применяют при гормональнозависимых опухолях, таких как рак молочной железы, тела матки, предстательной железы и др. В состав распространенных комбинаций химиопрепаратов, используемых при лечении солид­ных опухолей и болезней кроветворной системы, входят кортикостероиды.

Механизм действия. Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают. Они влияют на пролиферирующие клетки любых органов и тканей. Это влияние осуществляется различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекращению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из четырех фаз: митоза (М), пресинтеза (G1), синтеза (S) и премитоза (G2), последова­тельно сменяющих друг друга. Действие большинства противо­опухолевых препаратов не ограничивается одной фазой. Разное по степени выраженности влияние они могут оказывать на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла. Чаще химиопрепараты воздействуют на клетки в фазе пресин­теза, несколько реже - в остальных фазах. При этом алкилирующие препараты путем реакции алкилирования соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежизнеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, растительных и гормональных препаратов многообразен и не всегда достаточно изучен.

Чувствительность опухолей к противоопухоле­вым препаратам неодинакова. При некоторых новообразованиях химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высоко чувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект, выражающийся в значительном уменьшении размеров вплоть до полного исчезновения опухоли и продолжительной ремиссии, удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстательной желез, мелкоклеточном раке легкого и раке гортани, гемобластозах, некоторых костных опухолях и ряде злокачественных новообразований у детей. Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, пищевода, почки, шейки матки, железистый и плоскоклеточный рак легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным химиопрепаратам. Так, например, при раке же­лудка и кишечника у 20-25 % больных наблюдается эффект от лечения 5-фторурацилом и фторафуром, тогда как на другие препараты эти опухоли реагируют редко. Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к блеомицину; при мелко­клеточном раке легкого эффект может быть получен при приме­нении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производ­ных нитрозомочевины. Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные и другие препараты.

Показания к химиотерапии. Противоопухолевые препараты нашли широкое применение в онкологической практике. Их используют для паллиативного и радикального лечения злока­чественных новообразований.

В качестве самостоятельного метода радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствительных опухолях. Значительно чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах злокачественных новообразований.

В последние десятилетия лекарственное лечение часто ис­пользуют совместно с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. Такое комплексное лечение позволяет у многих боль­ных добиться существенного улучшения результатов, особенно при опухолях, чувствительных к химиопрепаратам. Последова­тельность лечебных мер при комплексном лечении зависит от вида и особенностей новообразования. Иногда химиотерапию назначают до оперативного лечения, добиваясь перевода распро­страненной опухоли в операбельное состояние. В других слу­чаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целью профилактики метастазов и рецидива. Такую химиотерапию называют «адъювантной»; ее проводят повторны­ми курсами в течение продолжительного времени, в большинстве случаев до 1-2 лет после операции.

Методы введения химиопрепаратов. Химиопрепараты обычно вводят в вену или принимают через рот. Некоторые из них можно вводить внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, а также в спинномозговой канал (метотрексат).

Для повышения концентрации химиопрепарата в очаге пора­жения используют внутриартериальное и внутрикостное введе­ние. Внутриартериальную химиотерапию осуществляют путем ре­гионарной перфузии (кратковременное в течение 1-2 ч введе­ние больших доз лекарственного вещества в орган или часть тела, изолированную от общего кровотока, с использованием аппарата для искусственного кровообращения) или регионарной инфузии (периодическое введение небольших доз препарата в неизолированное артериальное русло пораженного органа). Оба метода интенсивно изучались в 70-х годах, в настоящее время интерес к ним вновь возрастает в связи с появлением новых аппаратов - дозаторов.

Побочные действия. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.Местное побочное действие выражает ся в некрозе мягких тканей при попадании препаратов под кожу, в возникновении флеботромбоза и тромбофлебита вены, в кото­рую вводят лекарственное вещество. Такие осложнения доста­точно часты, поэтому внутривенное введение производится толь­ко врачом. Пункцию вены выполняют «пустой» иглой без шприца. Разные химиопрепараты вводят разными шприцами, медленно.

Общее токсическое воздействие химиопрепараты чаще всего оказывают на костный мозг, в результате чего наступает сниже­ние числа лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Столь же выражено влияние на эпителий желудочно-кишечного тракта, проявляющееся тошнотой, рвотой, поносом, а в некото­рых случаях изъязвлением слизистой и кровотечением.

Иногда наблюдаются поражения кожи и репродуктивных органов. Осложнения со стороны сердца, печени, легких, нерв­ной и других систем возникают реже. Обычно они связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин и произ­водные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз; 5-фторурацил приводит к изъязвлению слизистой пи­щеварительного тракта и желудочно-кишечным кровотечениям. Лечение винкристином и винбластином может явиться причиной токсических полиневритов; платидиам отличается нефротоксичностью; метотрексат, карминомицин, дактиномицин и др. - гепатотоксичностью. Проспидин вызывает головокружение и па­рестезии.

Степень выраженности побочных явлений возрастает при увеличении дозы химиопрепарата, но при одинаковых схемах лечения варьирует у разных больных. Иногда токсическое дей­ствие препаратов выражено минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь рез­ким побочным влияниям, что заставляет уменьшить дозу препа­рата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратов может проявиться не­посредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихо­радка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, деспепсический синдром, невро­логические и аутоиммунные нарушения), в течение ближайших 1,5-2 мес после окончания курса (лейкопения, гепатит, пораже­ние сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии. Токсическое влияние про­тивоопухолевых лекарственных препаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиотерапия проти­вопоказана беременным, а также больным в терминальной ста­дии заболевания и в состоянии кахексии, при выраженной легочно-серечной недостаточности, тяжелых органических поражени­ях печени и почек с нарушением функции этих органов, декомпенсированном сахарном диабете.

Противопоказанием к использованию большинства химиопре­паратов служат выраженная анемия (Hbниже 60 г/л), лейкопе­ния (менее 3 х 10 9 /л), тромбоцитопения (менее 1 х 10 9 /л), а также выраженная аллергическая реакция на введение препа­ратов.

Принципиальные установки. Существует ряд основных поло­жений, которые необходимо учитывать, назначая химиотерапию онкологическим больным.

1. Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургичес­кого вмешательства при злокачественных новообразованиях, которые могут быть радикально излечены оперативным путем. Исключение из этого правила допускается только при наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих оперативному лечению, а также при категорическом отказе больного от операции. В последнем случае решение о применении химиотерапии может быть принято только консилиумом онко­логов, о чем в истории болезни или амбулаторной карте должна быть сделана мотивированная запись.

2. Эффективность лекарственных препаратов возрастает про­порционально концентрации их в очаге поражения, однако по­вышение дозы лимитируется токсическим влиянием на организм. Учитывая это, высокие разовые (ударные) дозы в практической онкологии применяются лишь в тех случаях, когда имеется возможность уменьшить токсичность введением специального ан­тидота (например, при метотрексате - лейковорина) или если больной нуждается в экстренной помощи. Подобная ситуация возникает при медиастинальном синдроме со сдавленней трахеи метастазами опухоли. Внутривенное введение ударной дозы циклофосфана (40-45 мг/кг массы тела) позволяет быстро купировать состояние удушья у больных.

3. Устойчивый эффект может быть получен, только при пов­торных курсах химиотерапевтического лечения. Это обусловлено тем, что при каждом курсе лекарственные препараты уничтожа­ют только определенную долю клеток злокачественной опухоли. Оставшиеся жизнеспособными клетки вскоре после прекращения лечения вновь начинают пролиферировать. Поэтому интервалы между курсами не должны превышать 1 мес. В то же время при повторных курсах опухоли могут приобретать устойчивость к лекарственным препаратам. В таких случаях смена препаратов позволит повысить эффективность лечения.

4. Эффективность лечения повышается при использовании комбинации препаратов. В течение длительного времени исполь­зовалась монохимиотерапия, применение двух и более химиопре­паратов одновременно считалось недопустимым. В настоящее время доказана ошибочность этого положения. Лечение больных комбинацией химиопрепаратов является основной методикой химиотерапии. Обычно применяют препараты различных групп с разным механизмом действия на клетку. Применение комбина­ций, подобранных по такому принципу, позволяет повысить эффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настоль­ко эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Так, при злокачественных лимфомах широко применяет схемы VAMP, 7х3, ВАСОР, при лейкозах - СОР,VAMP, при лимфо­гранулематозе используют МОРР,CVPPи др., при раке молоч­ной железы - схемуCMF, при раке легкого -CAMPи т. д.

5. В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение. Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Так, во время лечения циклофосфаном достаточно еженедельного исследования крови. Рубомицин, цитозар, схемы ВАСОР, СОР требуют анализа крови перед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитов менее 3,9-2,5-10 9 /л или тромбоцитов менее 11,0-7,5-10 9 /л дозу большинства препаратов уменьшают вдвое, а при дальнейшем снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов химиотерапию прекращают. Своевременно должна быть начата гемостимуляция переливанием эротроцитарной массы (при анемии), лейкоцитарной и тромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечения диспепсических явлений (применяют седативные и антигистаминные препараты, инъек­ции спленина, церукала; внутрь назначают колибактерин, канамицин и сульфаниламиды. Лечение других, реже встречающихся осложнений химиотерапии производят по общим правилам.

Основоположником химиотерапии является немецкий химик, лауреат Нобелевской премии П. Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действуют на спирохеты и трипаносомы, и получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат - сальварсан (соединение мышьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для макроорганизма).

В 90-х годах 19 века русский врач Д. Л. Романовский установил, что лечебное действие хинина при малярии является этиотропным, т. е. направленным на возбудителя болезни.

В первом десятилетии текущего столетия немецкий исследователь П. Эрлих предпринял планомерные поиски лекарственных веществ, действующих на возбудителей некоторых инфекций (при трипанозомозах, спирохетозах).

В результате длительных исследований Эрлиху и его сотрудникам удалось синтезировать сальварсан, обладающий лечебным действием при трипанозомных (сонная болезнь) и спирохетных (сифилис, возвратный тиф, фрамбезия) инфекциях. Практическое значение приобрел неосальварсан (новарсенол), обладающий значительно лучшей растворимостью, чем сальварсан. Эрлих ввел термин «химиотерапия» и сформулировал основные ее принципы.

В 1907-1908 гг. в химиотерапию были введены соединения сурьмы (Мениль и др.).

В 1916 г. немецкий исследователь Рель открыл высокоактивный трипаноцидный препарат германии (наганин), который приобрел широкое применение для борьбы с трипанозомозами человека и животных. С этого момента изыскание антипротозойных и противоспирохетных средств приобрело широкий размах. В 1921 г. было открыто противосифилитическое действие соединений висмута (Сазерак и Левадити, Франция). В 1926 г. был предложен противомалярийный препарат плазмохин (Рель и др., Германия). В 30-х годах XX века в Германии был открыт один из лучших антималярийных препаратов атебрин (акрихин) и мощное пироплазмоцидное средство - акаприн (пироплазмин). В 1935 г. немецкий исследователь Домагк опубликовал сообщение о первом антибактериальном химиотерапевтическом средстве - пронтозиле (красный стрептоцид) чем было положено начало созданию химиотерапии бактериальных инфекций.

Крупной вехой на пути развития химиотерапии является введение в практику в 40-х годах антибиотиков - пенициллина (Флеминг и Флори) и стрептомицина (Ваксман).

Открытие стрептомицина положило начало химиотерапии туберкулеза, крупные успехи которой связаны с открытием парааминосалициловой кислоты (1946) и производных гидразида изоникотиновой кислоты (1952). Параллельно с этим появляется много других высокоактивных химиотерапевтических препаратов: палюдрин, хлорохин, дараприн и примахив

(противомалярийные препараты), антрицид (противотрипанозомное средство), антибиотики широкого спектра действия (хлорамфеникол, хлор-тетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, эритромицин), противогрибковые антибиотики (нистатин, амфотерицин).

В 40-х годах 20 века было положено начало химиотерапии злокачественных новообразований.

В 1935 г. другой немецкий химик Г. Домагк обнаружил среди анилиновых красителей вещество - пронтозил, или красный стрептоцид, спасавший экспериментальных животных от стрептококковой инфекции, но не действующий на эти бактерии вне организма. За это открытие Г. Домагк был удостоен Нобелевской премии. Позднее было выяснено, что в организме происходит распад пронтозила с образованием сульфаниламида, обладающего антибактериальной активностью как in vivo, так и in vitro.

Механизм действия сульфаниламидов (сульфонамидов) на микроорганизмы был открыт Р. Вудсом, установившим, что сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бактерии, используя сульфаниламид вместо ПАБК, погибают.

Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. английским бактериологом А. Флемингом. При изучении плесневого гриба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.

Как уже сказано, химиотерапевтическими средствами мы называем такие, которые губительно действуют на возбудителя болезни. Следовательно, эти препараты должны угнетать жизнедеятельность микроорганизмов и вне макроорганизма. Действительно, в подавляющем большинстве случаев это имеет место: химиотерапевтические вещества подавляют развитие микроорганизмов in vitro часто даже в более низких концентрациях, чем те, которые получаются в крови и органах макроорганизма при использовании препаратов с лечебной целью. В тех немногих случаях, когда химиотерапевтические препараты слабо влияют на микробы in vitro, доказано их превращение в организме хозяина в активные соединения.

Следует иметь в виду, что только немногие вещества, активные против микробов in vitro, обладают химиотерапевтическим действием при введении в организм. Очень многие вещества действуют губительно не только на микробные клетки, но и на клетки органов и тканей больного организма. Другие же вещества, хотя и не обладают высокой токсичностью, однако теряют свою антимикробную активность в жидкостях и тканях организма. Естественно, что ни в первом, ни во втором случае вещества не могут быть использованы в качестве химиотерапевтических средств. Поэтому при экспериментальном изучении новых химиотерапевтических препаратов ни в коем случае нельзя ограничиться изучением активности препаратов in vitro. Необходимо изучать лечебное действие препаратов у животных, зараженных соответствующим возбудителем, или, как принято выражаться, на экспериментальных инфекционных моделях.

На инфекционных моделях изучают как эффективные, так и токсические дозы препаратов. Соотношение между первыми и вторыми дозами называют химиотерапевтическим индексом. Он характеризует так называемую терапевтическую широту, т. е. расстояние между лечебными и токсическими дозами. Чем больше терапевтическая широта, тем лучше, при прочих равных условиях, химиотерапевтический препарат.

Химиотерапевтические вещества могут оказывать как профилактическое, так и лечебное действие, т. е. могут предупреждать или лечить инфекцию. Лечебное действие может быть радикальным или митигирующим. В последнем случае болезнь не излечивается полностью, а лишь значительно смягчается ее течение.

Химиотерапевтические препараты лишь подавляют жизнедеятельность микроорганизма и прекращают его размножение. Окончательное уничтожение возбудителя инфекции зависит от защитных сил макроорганизма (последние не должны подавляться химиотерапевтическими препаратами).

В процессе лечения может возникать устойчивость (резистентность) возбудителя к химиотерапевтическому препарату. Особенно часто это наблюдается при длительном лечении хронических инфекций (например, туберкулеза). Возникновение устойчивости снижает эффективность лечения. Лекарственная устойчивость имеет групповую специфичность. Это означает, что микробы, устойчивые к какому-либо хпмиотерапевтическому веществу, будут устойчивы также и к другим веществам той же химической группы (т. е. обладающим таким же интимным механизмом действия на микробную клетку), но они сохраняют полную чувствительность к препаратам, принадлежащим к другим химическим рядам. Это обстоятельство необходимо учитывать при длительном лечении хронических инфекций.

В настоящее время имеется огромное количество химиотерапевтических препаратов, которые применяются для лечения заболеваний, вызванных различными микроорганизмами.

При комбинированном применении одновременно нескольких химиотерапевтических веществ резистентность микробов развивается с большим трудом или совершенно не развивается. Поэтому такие хронические инфекции, как туберкулез или проказа (лепра), в настоящее время лечат путем комбинированного применения нескольких химиотерапевтических препаратов.

Лекарственная устойчивость может возникать и при воздействии вещества на возбудитель in vitro. Этим методом нередко пользуются для изучения законов развития описываемого интересного феномена. Лекарственноустойчивые штаммы бактерий могут отличаться от исходных и по другим свойствам (вирулентность, культуральные, биохимические и антигенные свойства), однако это имеет место не всегда.

Длительное воздействие лекарственного вещества на бактерии может привести к появлению так называемых лекарственнозависимых штаммов. Последние растут и развиваются только в присутствии лекарственного препарата, а без него роста не происходит. Лекарственнозависимые штаммы не вызывают у животных заболевания, однако если одновременно вводится и лекарственное вещество, то развивается смертельная инфекция.

Действие химиотерапевтических препаратов характеризуется известной специфичностью. Нельзя один и тот же препарат применять для лечения любой инфекции. Однако эта специфичность в большинстве случаев не является очень строгой. Иногда препараты действуют лишь на несколько видов возбудителей, в других случаях их действие распространяется на очень многие болезни (химиотерапевтические препараты с узким и широким спектром действия).

В связи с указанным обстоятельством возникает затруднение при классификации химиотерапевтических препаратов по виду заболеваний, на которые они действуют. Наиболее последовательной была бы классификация препаратов по химическим группам. Однако в этом случае возникают неудобства, связанные с отрывом описания от медицинского назначения препаратов. В связи с этим мы прибегли к разделению препаратов по признаку их влияния на группы инфекций с последующей классификацией по химическому принципу.