Почему лимфоциты в крови понижены, о чем это говорит? Активированные Т-лимфоциты (СD25, НLA-DR) Cd8 т лимфоциты.
Основная задача T-лимфоцитов - распознавание чужеродных или изменённых собственных антигенов в составе комплекса с молекулами MHC. Если на поверхности своих клеток будут представлены чужеродные или изменённые свои молекулы, T-лимфоцит запускает их уничтожение.
В отличие от B-лимфоцитов, T-лимфоциты не продуцируют растворимых форм антигенраспознающих молекул. Более того, большинство T-лимфоцитов не способны распознавать и связывать растворимые антигены.
Для того чтобы T-лимфоцит «обратил на антиген своё внимание», другие клетки должны каким-то образом «пропустить» антиген через себя и выставить его на своей мембране в комплексе с MHC-I или MHC-II. Это и есть феномен презентации антигена T-лимфоциту. Распознавание такого комплекса T-лимфоцитом - двойное распознавание, или MHC-рестрикция T-лимфоцитов.
АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЙ РЕЦЕПТОР T-ЛИМФОЦИТОВ
Антигенраспознающие рецепторы T-клеток - TCR состоят из цепей, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулинов (см. рис. 5-1). Выступающий над поверхностью клетки антигенраспознающий участок TCR - гетеродимер, т.е. состоит из двух разных полипептидных цепей. Известны два варианта TCR, обозначаемые как αβTCR и γδTCR. Эти варианты различаются составом полипептидных цепей антигенраспознающего участка. Каждый T-лимфоцит экспрессирует только 1 вариант рецептора. αβT-клетки были открыты раньше и изучены подробнее, чем γδT-лимфоциты. В связи с этим строение антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов удобнее описывать на примере αβTCR. Трансмембранно расположенный комплекс TCR состоит из 8 полипептидных
Рис. 6-1. Схема Т-клеточного рецептора и связанных с ним молекул
цепей (гетеродимера α- и β-цепей собственно TCR, двух вспомогательных цепей ζ, а также по одному гетеродимеру ε/δ- и ε/ γ-цепей молекулы СD3) (рис. 6-1).
. Трансмембранные цепи α и β TCR. Это 2 примерно одинаковые по размеру полипептидные цепи - α (молекулярная масса 40-60 кДа, кислый гликопротеин) и β (молекулярная масса 40-50 кДа, нейтральный или основный гликопротеин). Каждая из этих цепей содержит по 2 гликозилированных домена во внеклеточной части рецептора, гидрофобную (положительно заряженную за счёт остатков лизина и аргинина) трансмембранную часть и короткий (из 5-12 остатков аминокислот) цитоплазматический участок. Внеклеточные части обеих цепей соединены одной дисульфидной связью.
- V-область. Наружные внеклеточные (дистальные) домены обеих цепей имеют вариабельный аминокислотный состав. Они гомологичны V-области молекул иммуноглобулинов и составляют V-область TCR. Именно V-области α- и β-цепей вступают в связь с комплексом MHC-пептид.
-C-область. Проксимальные домены обеих цепей гомологичны константным областям иммуноглобулинов; это C-области TCR.
Короткий цитоплазматический участок (как α-, так и β-цепи) не может самостоятельно обеспечить проведение сигнала внутрь клетки. Для этого служат 6 дополнительных полипептидных цепей: γ, δ, 2ε и 2ζ.
.Комплекс CD3. Цепи γ, δ, ε между собой образуют гетеродимеры γε и δε (вместе их называют комплекс CD3). Этот комплекс необходим для экспрессии α- и β-цепей, их стабилизации и проведения сигнала внутрь клетки. Этот комплекс состоит из внеклеточной, трансмембранной (отрицательно заряженной и потому электростатически связанной с трансмембранными участками α- и β-цепей) и цитоплазматической частей. Важно не путать цепи CD3-комплекса с γδ-цепями димера TCR.
.ζ-Цепи соединены между собой дисульфидным мостиком. Большая часть этих цепей расположена в цитоплазме. ζ-Цепи осуществляют проведение сигнала внутрь клетки.
.ITAM-последовательности. Цитоплазматические участки полипептидных цепей γ, δ, ε и ζ содержат 10 последовательностей ITAM (1 последовательность в каждой γ-, ε- и δ-цепях и 3 - в каждой ζ-цепи), взаимодействующих с Fyn - тирозинкиназой цитозоля, активация которой инициирует начало биохимических реакций по проведению сигнала (см. рис. 6-1).
В связывании антигена участвуют ионные, водородные, ван-дерваальсовы и гидрофобные силы; конформация рецептора при этом существенно изменяется. Теоретически каждый TCR способен связывать порядка 10 5 разных антигенов, причём не только родственных по строению (перекрёстно реагирующих), но и не гомологичных по структуре. Однако в реальности полиспецифичность TCR ограничивается распознаванием всего лишь нескольких структурно схожих антигенных пептидов. Структурной основой этого феномена является особенность одновременного распознавания TCR комплекса «МНС-пептид».
Корецепторные молекулы CD4 и CD8
Помимо самого TCR каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует одну из так называемых корецепторных молекул - CD4 или CD8, которые также взаимодействуют с молекулами MHC на АПК или клеткахмишенях. Каждая из них имеет цитоплазматический участок, связанный
с тирозинкиназой Lck, и, вероятно, вносит свой вклад в проведение сигнала внутрь клетки при распознавании антигена.
.CD4 (β2-доменом) молекулы MHC-II (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, б). CD4 имеет молекулярную массу 55 кДа и 4 домена во внеклеточной части. При активации T-лимфоцита одну молекулу TCR «обслуживают» 2 молекулы CD4: вероятно, происходит димеризация молекул CD4.
.CD8 связывается с инвариантной частью (αЗ-доменом) молекулы MHC-I (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, а). CD8 - гетеродимер цепей α и β , соединённых дисульфидной связью. В некоторых случаях обнаруживают гомодимер из двух α-цепей, который также может взаимодействовать с MHC-I. Во внеклеточной части каждая из цепей имеет по одному иммуноглобулиноподобному домену.
Гены T-клеточного рецептора
Гены α-, β-, γ- и δ-цепей (рис. 6-2, также см. рис. 5-4) гомологичны генам иммуноглобулинов и претерпевают при дифференцировке T-лимфоцитов рекомбинацию ДНК, что теоретически обеспечивает генерацию порядка 10 16 -10 18 вариантов антигенсвязывающих рецепторов (реально это разнообразие ограничено числом лимфоцитов в организме до 10 9).
.Гены α-цепи имеют ~54 V-сегмента, 61 J- и 1 C-сегмент.
.Гены β-цепи содержат ~65 V-сегментов, 2 D-сегмента, 13 J-сегментов и 2 C-сегмента.
.Гены δ-цепи. Между V- и J-сегментами α-цепи расположены гены D-(3), J-(4) и C-(1) сегментов δ-цепи γδTCR. V-сегменты δ-цепи «вкраплены» среди V-сегментов α-цепи.
.Гены γ-цепи γδTCR имеют 2 C-сегмента, 3 J-сегмента перед первым C-сегментом и 2 J-сегмента перед вторым C-сегментом, 15 V-сегментов.
Перестройка генов
.Рекомбинация ДНК происходит при объединении V-, D- и J-сегментов и катализируется тем же комплексом рекомбиназ, что и при дифференцировке B-лимфоцитов.
.После перестройки VJ в генах α-цепи и VDJ в генах β-цепи, а также после присоединения некодируемых N- и P-нуклеотидов с ДНК
Рис. 6-2. Гены α- и β-цепей антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов человека
транскрибируется РНК. Объединение с C-сегментом и удаление лишних (неиспользуемых) J-сегментов происходит при сплайсинге первичного транскрипта.
. Гены α-цепи могут перестраиваться неоднократно при уже правильно перестроенных и экспрессированных генах β-цепи. Именно поэтому есть некоторая вероятность того, что одна клетка может нести более одного варианта TCR.
. Соматическому гипермутагенезу гены TCR не подвергаются.
ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛА С АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ ЛИМФОЦИТОВ
TCR и BCR имеют ряд общих закономерностей регистрации и проведения в клетку активационных сигналов (см. рис. 5-11).
. Кластеризация рецепторов. Для активации лимфоцита необходима кластеризация антигенраспознающих рецепторов и корецепторов, т.е. «сшивка» нескольких рецепторов одним антигеном.
. Тирозинкиназы. В проведении сигнала играют значительную роль процессы фосфорилирования/дефосфорилирования белков по остатку тирозина под действием тирозинкиназ и тирозинфосфатаз,
ведущие к активации или инактивации этих белков. Эти процессы легко обратимы и «удобны» для быстрых и гибких реакций клетки на внешние сигналы.
. Киназы Src. Богатые тирозином ITAM-последовательности цитоплазматических участков иммунорецепторов подвергаются фосфорилированию под действием нерецепторных (цитоплазматических) тирозинкиназ семейства Src (Fyn, Blk, Lyn в B-лимфоцитах, Lck и Fyn - в T-лимфоцитах).
. Киназы ZAP-70 (в T-лимфоцитах) или Syk (в B-лимфоцитах), связываясь с фосфорилированными ITAM-последовательностями, активируются и начинают фосфорилировать адапторные белки: LAT (Linker for Activation of T cells) (киназой ZAP-70), SLP-76 (киназой ZAP-70) или SLP-65 (киназой Syk).
. Адапторные белки рекрутируют фосфоинозитид-3-киназу (PI3K). Эта киназа в свою очередь активирует серин/треониновую протеинкиназу Akt, вызывая усиление белкового биосинтеза, что способствует ускоренному росту клеток.
. Фосфолипаза C γ(см. рис. 4-8). Киназы семейства Tec (Btk - в B-лимфоцитах, Itk - в T-лимфоцитах) связывают адапторные белки и активируют фосфолипазу Cγ(PLCγ).
PLCγрасщепляет фосфатидилинозитдифосфат (PIP 2) клеточной мембраны на инозит-1,4,5-трифосфат (IP 3) и диацилглицерин
(DAG).
DAG остаётся в мембране и активирует протеинкиназу С (PKC) - серин/треониновую киназу, которая активирует эволюционно «древний» фактор транскрипции NFκB.
IP 3 связывается со своим рецептором в эндоплазматическом ретикулуме и высвобождает ионы кальция из депо в цитозоль.
Свободный кальций активирует кальцийсвязывающие белки - кальмодулин, регулирующий активность ряда других белков, и кальциневрин, дефосфорилирующий и тем самым активирующий ядерный фактор активированных T-лимфоцитов NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells).
. Ras и другие малые G-белки в неактивном состоянии связаны с ГДФ, но адапторные белки заменяют последний на ГТФ, чем переводят Ras в активное состояние.
Ras обладает собственной ГТФазной активностью и быстро отщепляет третий фосфат, чем возвращает себя в неактивное состояние (самоинактивируется).
В состоянии кратковременной активации Ras успевает активировать очередной каскад киназ, называемых MAPK (MitogenActivated Protein Kinase), которые в итоге активируют фактор транскрипции AP-1 в ядре клетки. На рис. 6-3 схематично представлены основные пути передачи сигналов с TCR. Активационный сигнал включается при связывании TCR с лигандом (комплексом молекула МНС-пептид) при участии корецептора (CD4 или CD8) и костимулирующей молекулы CD28. Это приводит к активации киназ Fyn и Lck. Красным цветом отмечены участки ITAM в цитоплазматических частях полипептидных цепей CD3. Отражена роль Src-киназ, связанных с рецептором, в фосфорилировании белков: как рецепторных, так и сигнальных. Обращает на себя внимание чрезвычайно широкий спектр эффектов киназы Lck, связанной с корецепторами; роль киназы Fyn установлена с меньшей определённостью (отражено в прерывистом характере линий).
Рис. 6-3. Источники и направление пусковых активационных сигналов при стимуляции Т-лимфоцитов. Обозначения: ZAP-70 (ζ-associated proteinkinase, мол. масса 70 кДа) - протеинкиназа р70, связанная с ζ-цепью; PLCγ (Phospholipase С γ) - фосфолипаза С, изоформа γ; PI3K (Phosphatidyl Inositol 3-kinase) - фосфатидилинозитол 3-киназа; Lck, Fyn -тирозинкиназы; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - адапторные белки
Ключевую роль в посредничестве между рецепторными киназами и адапторными молекулами и ферментами играет тирозинкиназа ZAP-70. Она активирует (через фосфорилирование) адапторные молекулы SLP-76 и LAT, а последняя передаёт активационный сигнал другим адапторным белкам GADD, GRB и активирует у-изоформу фосфолипазы С (PLCy). До этого этапа в передачу сигнала вовлекаются исключительно факторы, связанные с клеточной мембраной. Важный вклад во включение сигнальных путей вносит костимулирующая молекула CD28, реализующая своё действие через связанную с ней липидную киназу PI3K (Phosphatidyl Inositol 3-kinase). Основной мишенью киназы PI3K служит фактор Vav, связанный с цитоскелетом.
В результате формирования сигнала и передачи его от рецептора Т-клетки к ядру образуются 3 транскрипционных фактора - NFAT, AP-1 и NF-kB, индуцирующие экспрессию генов, контролирующих процесс активации Т-лимфоцитов (рис. 6-4). К образованию NFAT приводит сигнальный путь, не зависящий от костимуляции, который включается благодаря активации фосфолипазы С и реализуется с участием ионов
Рис. 6-4. Схема сигнальных путей при активации Т-клеток. NFAT (Nuclear factor of activated T cells), AP-1 (Activation protein-1), NF-κB (Nuclear factor of к -gene of B cells) - факторы транскрипции
Са 2+ . Этот путь вызывает активацию кальциневрина, который, обладая активностью фосфатазы, дефосфорилирует цитозольный фактор NFAT-Р. Благодаря этому NFAT-Р приобретает способность мигрировать в ядро и связываться с промоторами активационных генов. Фактор АР-1 формируется как гетеродимер из белков с-Fos и с-Jun, образование которых индуцируется благодаря активации соответствующих генов под влиянием факторов, образующихся в результате реализации трёх компонентов МАР-каскада. Эти пути включаются при участии коротких ГТФ-связывающих белков Ras и Rac. Значительный вклад в реализацию МАР-каскада вносят сигналы, зависящие от костимуляции через молекулу CD28. Третий транскрипционный фактор, NF-kB, известен как основной транскрипционный фактор клеток врождённого иммунитета. Он активируется в результате расщепления блокирующей субъединицы IkB киназой IKK, которая в Т-клетках активируется в ходе передачи сигнала, зависимого от изоформы ϴ протеинкиназы С (PKC9). Основной вклад во включение этого сигнального пути вносят костимулирующие сигналы от CD28. Сформировавшиеся транскрипционные факторы, связавшись с промоторными участками генов, индуцируют их экспрессию. Для начальных этапов реакции Т-клеток на стимуляцию особенно важна экспрессия генов IL2 и IL2R, что обусловливает выработку ростового фактора Т-клеток ИЛ-2 и экспрессию его высокоаффинного рецептора на Т-лимфоцитах. В результате ИЛ-2 выступает как аутокринный ростовой фактор, обусловливающий пролиферативную экспансию Т-клеток клонов, вовлечённых в реакцию на антиген.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА T-ЛИМФОЦИТОВ
В основе выделения этапов развития Т-лимфоцитов лежит состояние рецепторных V-генов и экспрессии TCR, а также корецепторов и других мембранных молекул. Схема дифференцировки Т-лимфоцитов (рис. 6-5) аналогична приведённой выше схеме развития В-лимфоцитов (см. рис. 5-13). Приведены ключевые характеристики фенотипа и ростовых факторов развивающихся Т-клеток. Принятые обозначения стадий развития Т-клеток определяются экспрессией корецепторов: DN (от Double-Negative, CD4CD8) - двойные отрицательные, DP (от Double-Positive, CD4 + CD8 +) - двойные положительные, SP (от Single-Positive, CD4 + CD8 - и CD4CD8 +) - одинарно положительные. Деление DNтимоцитов на стадии DN1, DN2, DN3 и DN4 основывается на характере
Рис. 6-5. Развитие Т-лимфоцитов
экспрессии молекул CD44 и CD25. Другие условные обозначения: SCF (от Stem Cell Factor) - фактор стволовых клеток, lo (low; метка индекса) - низкий уровень экспрессии. Стадии реаранжировки: D-J - предварительный этап, соединение сегментов D и J (только в генах β- и δ-цепей TCR, см. рис. 6-2), V-DJ - завершающий этап, соединение зародышевого V-гена с объединённым сегментом DJ.
.Тимоциты дифференцируются из общей клетки-предшественника, которая ещё вне тимуса экспрессирует такие мембранные маркёры, как CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическую форму CD3.
.Коммитированные к дифференцировке в T-лимфоциты клеткипредшественники мигрируют из костного мозга в субкапсулярную зону коры тимуса, где примерно в течение одной недели медленно пролиферируют. На тимоцитах появляются новые мембранные молекулы CD44 и CD25.
.Затем клетки перемещаются вглубь коры тимуса, молекулы CD44 и CD25 исчезают с их мембраны. В этой стадии начинается перестройка генов β -, γ- и δ-цепей TCR. Если гены γ- и δ-цепей успевают продуктивно, т.е. без сдвига рамки считывания, перестроиться раньше, чем гены β-цепи, то лимфоцит дифференцируется далее как γδT. В противном случае происходит экспрессия β-цепи на мембране в комплексе с pT α (инвариантной суррогатной цепью, заменяющей на этом этапе настоящую α-цепь) и CD3. Это служит
сигналом к прекращению перестройки генов γ- и δ-цепей. Клетки начинают пролиферировать и экспрессировать одновременно CD4 и CD8 - дважды позитивные тимоциты. При этом накапливается масса клеток с уже готовой β-цепью, но с ещё не перестроенными генами α-цепи, что вносит свой вклад в разнообразие αβ-гетеродимеров.
.На следующем этапе клетки перестают делиться и начинают перестраивать Vα-гены, причём несколько раз в течение 3-4 сут. Перестройка генов α-цепи приводит к необратимой делеции δ-локуса, расположенного между сегментами генов α-цепи.
.Происходят экспрессия TCR с каждым новым вариантом α-цепи и отбор (селекция) тимоцитов по силе связывания с комплексом MHC-пептид на мембранах эпителиальных клеток тимуса.
Позитивная селекция: погибают тимоциты, не связавшие ни одного из доступных комплексов MHC-пептид. В результате позитивной селекции в тимусе погибает около 90% тимоцитов.
Негативная селекция уничтожает клоны тимоцитов, связывающих комплексы MHC-пептид со слишком высокой аффинностью. Негативная селекция элиминирует от 10 до 70% клеток, прошедших позитивную селекцию.
Тимоциты, связавшие какой-либо из комплексов MHC-пептид с правильной, т.е. средней по силе, аффинностью, получают сигнал к выживанию и продолжают дифференцировку.
.На короткое время с мембраны тимоцитов исчезают обе корецепторные молекулы, а затем экспрессируется одна из них: тимоциты, распознавшие пептид в комплексе с MHC-I, экспрессируют корецептор CD8, а с MHC-II - корецептор CD4. Соответственно на периферию выходят (в соотношении около 2:1) T-лимфоциты двух типов: CD8 + и CD4 + , функции которых в предстоящих иммунных ответах различны.
-CD8 + T-клетки играют роль цитотоксических T-лимфоцитов (ЦТЛ) - они распознают и непосредственно убивают клетки, модифицированные вирусом, опухолевые и другие «изменённые» клетки (рис. 6-6).
-CD4 + T-клетки. Функциональная специализация CD4 + T-лимфоцитов более разнообразна. Значительная часть CD4 + T-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа становится T-хелперами (помощниками), взаимодействующими с В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами и другими клетками при
Рис. 6-6. Механизм воздействия цитотоксического T-лимфоцита на клеткумишень. В Т-киллере в ответ на увеличение концентрации Са 2+ гранулы с перфорином (фиолетовые овалы) и гранзимами (жёлтые кружочки) сливаются с клеточной мембраной. Освободившийся перфорин встраивается в мембрану клетки-мишени с последующим образованием пор, проницаемых для гранзимов, воды и ионов. В результате клетка-мишень лизируется
прямом контакте или через растворимые факторы (цитокины). В определённых случаях из них могут развиться CD4 + ЦТЛ: в частности, такие T-лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла.
Субпопуляции T-хелперов
С конца 80-х годов XX века было принято выделять 2 субпопуляции T-хелперов (в зависимости от того, какой набор цитокинов они продуцируют) - Th1 и Th2. В последние годы спектр субпопуляций CD4 + Т-клеток продолжает расширяться. Обнаружены такие субпопуляции, как: Th17, T-регуляторы, Tr1, Th3, Tfh и др.
Основные субпопуляции CD4 + Т-клеток:
. Th0 - CD4 + Т-лимфоциты на ранних стадиях развития иммунного ответа, они продуцируют только ИЛ-2 (митоген для всех лимфоцитов).
.Th1 - дифференцированная субпопуляция CD4 + Т-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИФН γ, ФНО β и ИЛ-2. Эта субпопуляция осуществляет регуляцию многих реакций клеточного иммунитета, включая гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) и активацию ЦТЛ. Кроме того, Th1 стимулируют продукцию В-лимфоцитами опсонизирующих антител класса IgG, запускающих каскад активации комплемента. Развитие избыточного воспаления с последующим повреждением тканей напрямую связано с активностью Th1-субпопуляции.
.Th2 - дифференцированная субпопуляция CD4 + Т-лимфоцитов, специализирующаяся на выработке ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Эта субпопуляция участвует в активации В-лимфоцитов и способствует секреции ими больших количеств антител разных классов, особенно IgE. Кроме того, Th2-субпопуляция участвует в активации эозинофилов и развитии аллергических реакций.
.Th17 - субпопуляция CD4 + Т-лимфоцитов, специализирующаяся на образовании ИЛ-17. Эти клетки осуществляют противогрибковую и антимикробную защиту эпителиальных и слизистых барьеров, а также играют ключевую роль в патологии аутоиммунных заболеваний.
.Т-регуляторы - CD4 + Т-лимфоциты, подавляющие активность других клеток иммунной системы посредством секреции иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 (ингибитора активности макрофагов и Th1-клеток) и ТФРβ - ингибитора пролиферации лимфоцитов. Ингибиторный эффект может также достигаться при непосредственном межклеточном взаимодействии, поскольку на мембране некоторых Т-регуляторов экспрессированы индукторы апоптоза активированных и «отработавших» лимфоцитов - FasL (Fas-лиганд). Существует несколько популяций CD4 + регуляторных Т-лимфоцитов: естественные (Treg), созревающие в тимусе (CD4 + CD25 + , экспрессируют фактор транскрипции Foxp3), и индуцированные - локализованные преимущественно в слизистых оболочках пищеварительного тракта и переключившиеся на образование ТФРβ (Th3) или ИЛ-10 (Tr1). Нормальное функционирование Т-регуляторов необходимо для поддержания гомеостаза иммунной системы и предотвращения развития аутоиммунных заболеваний.
.Дополнительные хелперные популяции. В последнее время появляется описание всё новых популяций CD4 + Т-лимфоцитов, клас-
сифицированных по типу преимущественно продуцируемого ими цитокина. Так, как оказалось, одной из важнейших популяций являются Tfh (от англ. follicular helper - фолликулярный хелпер). Эта популяция CD4 + Т-лимфоцитов преимущественно расположена в лимфоидных фолликулах и осуществляет хелперную функцию для В-лимфоцитов посредством продукции ИЛ-21, вызывая их созревание и терминальную дифференцировку в плазматические клетки. Кроме ИЛ-21 Tfh могут также продуцировать ИЛ-6 и ИЛ-10, необходимые для дифференцировки В-лимфоцитов. Нарушение функций этой популяции приводит к развитию аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитов. Другой «новоявленной» популяцией являются Th9 - продуценты ИЛ-9. По-видимому, это Th2, переключившиеся на секрецию ИЛ-9, способного вызывать пролиферацию Т-хелперных клеток при отсутствии антигенной стимуляции, а также усиливать секрецию В-лимфоцитами IgM, IgG и IgE.
Основные субпопуляции Т-хелперов представлены на рис. 6-7. На рисунке суммированы современные представления об адаптивных субпопуляциях CD4 + Т-клеток, т.е. субпопуляций, формирующих-
Рис. 6-7. Адаптивные субпопуляции CD4 + Т-клеток (цитокины, дифференцировочные факторы, хемокиновые рецепторы)
ся при иммунном ответе, а не в ходе естественного развития клеток. Для всех разновидностей Т-хелперов указаны цитокины-индукторы (на стрелках, ведущих к кружкам, символизирующим клетки), транскрипционные факторы (внутри кружков), хемокиновые рецепторы, направляющие миграцию (около линий, отходящих от «поверхности клетки»), и продуцируемые цитокины (в прямоугольниках, на которые направлены стрелки, отходящие от кружков).
Расширение семейства адаптивных субпопуляций CD4 + Т-клеток потребовало решения вопроса о природе клеток, с которыми взаимодействуют эти субпопуляции (кому они оказывают «помощь» в соответствии со своей функцией хелперов). Эти представления отражены на рис. 6-8. Здесь же представлен уточнённый взгляд на функции этих субпопуляций (участие в защите от определённых групп патогенов), а также о патологических последствиях несбалансированного усиления активности этих клеток.
Рис. 6-8. Адаптивные субпопуляции Т-клеток (клетки-партнёры, физиологические и патологические эффекты)
γ δT-лимфоциты
Подавляющее большинство (99%) T-лимфоцитов, проходящих лимфопоэз в тимусе, составляют αβT-клетки; менее 1% - γδT-клетки. Последние в большинстве дифференцируются вне тимуса, в первую очередь в слизистых оболочках пищеварительного тракта. В коже, лёгких, пищеварительном и репродуктивном трактах они являются доминирующей субпопуляцией внутриэпителиальных лимфоцитов. Среди всех T-лимфоцитов организма γδT-клетки составляют от 10 до 50%. В эмбриогенезе γδT-клетки появляются раньше αβT-клеток.
.γδT-клетки не экспрессируют CD4. Молекула CD8 экспрессирована на части γδT-клеток, но не в виде ap-гетеродимера, как на CD8 + apT-клетках, а в виде гомодимера из двух a-цепей.
.Антигенраспознающие свойства: γδTCR в большей степени напоминают иммуноглобулины, чем αβTCR, т.е. способны связывать нативные антигены независимо от классических молекул MHC - для γδT-клеток не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг антигена АПК.
.Разнообразие γδTCR меньше, чем αβTCR или иммуноглобулинов, хотя в целом γδT-клетки способны распознавать широкий спектр антигенов (в основном это фосфолипидные антигены микобактерий, углеводы, белки теплового шока).
.Функции γδT-клеток ещё до конца не изучены, хотя становится преобладающим мнение, что они служат одним из связующих компонентов между врождённым и приобретённым иммунитетом. γδT-клетки - один из первых барьеров на пути патогенов. Кроме того, эти клетки, секретируя цитокины, играют важную иммунорегуляторную роль и способны дифференцироваться в ЦТЛ.
NKT-лимфоциты
Естественные киллерные Т-клетки (NKT-клетки) представляют особую субпопуляцию лимфоцитов, занимающую промежуточное положение между клетками врождённого и адаптивного иммунитета. Эти клетки имеют черты как NK-, так и Т-лимфоцитов. NKT-клетки экспрессируют αβTCR и характерный для NK-клеток рецептор NK1.1, принадлежащий к суперсемье лектиновых гликопротеинов С-типа. Однако TCR-рецептор NKT-клеток имеет существенные отличия от TCR-рецептора обычных клеток. У мышей большинство NKTклеток экспрессирует инвариантный V-домен a-цепи, состоящий из
сегментов Vα14-Jα18, иногда обозначаемый как Jα281. У человека V-домен α-цепи состоит из сегментов Vα24-JαQ. У мышей α-цепь инвариантного TCR преимущественно комплексируется с Vβ8.2, у человека - с Vβ11. Из-за особенностей строения цепей TCR NKTклеток называют инвариантным - iTCR. Развитие NKT-клеток зависит от молекулы CD1d, которая имеет сходство с молекулами МНС-I. В отличие от классических молекул МНС-I, презентирующих Т-клеткам пептиды, CD1d презентирует Т-клеткам только гликолипиды. Хотя считается, что печень является местом развития NKT-клеток, имеются строгие доказательства роли тимуса в их развитии. NKT-клетки играют важную роль в регуляции иммунитета. У мышей и людей с различными аутоиммунными процессами функциональная активность NKT-клеток сильно нарушена. Полной картины значимости таких нарушений в патогенезе аутоиммунных процессов нет. При некоторых аутоиммунных процессах NKT-клетки могут играть супрессорную роль.
Помимо контроля аутоиммунных и аллергических реакций, NKTклетки участвуют в иммунном надзоре, вызывая при повышении функциональной активности отторжение опухолей. Велика их роль в противомикробной защите, особенно на ранних этапах развития инфекционного процесса. NKT-клетки вовлекаются в различные воспалительные инфекционные процессы, особенно при вирусных поражениях печени. В целом NKT-клетки - многофункциональная популяция лимфоцитов, несущая ещё много научных загадок.
На рис. 6-9 обобщены данные о дифференцировке Т-лимфоцитов на функциональные субпопуляции. Представлены несколько уровней бифуркации: γ δТ/ αβТ, далее для αβТ-клеток - NKT/ остальные Т-лимфоциты, для последних - CD4 + /CD8 + , для CD4 + Т-клеток - Th/Treg, для CD8 + Т-лимфоцитов - CD8αβ/CD8αα. Показаны также дифференцировочные транскрипционные факторы, ответственные за все линии развития.
Рис. 6-9. Естественные субпопуляции Т-лимфоцитов и их дифференцировочные факторы
Недостаточная активность Т-супрессоров ведёт к преобладанию влияния Т-хелперов, что способствует более сильному иммунному ответу (выраженной антителопродукции и/или длительной активации Т-эффекторов). Избыточная активность Т-супрессоров, напротив, приводит к быстрому подавлению и абортивному течению иммунного ответа и даже явлениям иммунологической толерантности (иммунологический ответ на антиген не развивается). При сильном иммунном ответе возможно развитие аутоиммунных и аллергических процессов. Высокая функциональная активность Т-супрессоров не позволяет развиться адекватному иммунному ответу, в связи с чем в клинической картине иммунодефицитов преобладают инфекции и предрасположенность к злокачественному росту. Величина индекса CD4/CD8 1,5-2,5 соответствует нормергическому состоянию; более 2,5 - гиперактивности; менее 1 - иммунодефициту. При тяжёлом течении воспалительного процесса соотношение CD4/CD8 может быть меньше 1. Принципиальное значение это отношение имеет в оценке иммунной системы у больных с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ избирательно поражает и разрушает CD4-лимфоциты, в результате чего соотношение CD4/CD8 понижается до значений, значительно меньших 1.
Повышение соотношения CD4/CD8 (до 3) нередко отмечают в острой фазе различных воспалительных заболеваний, за счёт повышения количества Т-хелперов и снижения Т-супрессоров. В середине воспалительного заболевания отмечают медленное снижение содержания Т-хелперов и повышение Т-супрессоров. При стихании воспалительного процесса эти показатели и их соотношения нормализуются. Повышение соотношения CD4/CD8 характерно практически для всех аутоиммунных заболеваний: гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении, тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии, синдрома Гудпасчера, системной красной волчинки, ревматоидного артрита. Увеличение соотношения CD4/CD8 за счёт снижения количества CD8-лимфоцитов при перечисленных заболеваниях выявляют обычно при обострении и высокой активности процесса. Снижение соотношения CD4/CD8 из-за увеличения количества CD8-лимфоцитов характерно для ряда опухолей, в частности саркомы Капоши.
Заболевания и состояния, приводящие к изменению количества CD4 в крови
Повышение показателя
- Аутоиммунные заболевания
- Системная красная волчанка
- Синдром Шёгрена, Фелти
- Ревматоидный артрит
- Системный склероз, коллагенозы
- Дерматомиозит, полимиозит
- Цирроз печени, гепатиты
- Тромбоцитопения, приобретённая гемолитическая анемия
- Смешанные заболевания соединительной ткани
- Болезнь Вальденстрёма
- Тиреоидит Хашимото
- Активация антитрансплантационного иммунитета (криз отторжения донорских органов), усиление антителозависимой цитотоксичности
Снижение показателя
- Врождённые дефекты иммунной системы (первичные иммунодефицитные состояния)
- Приобретённые вторичные иммунодефицитные состояния:
- бактериальные, вирусные, протозойные инфекции с затяжным и хроническим течением; туберкулёз, лепра, ВИЧ-инфекция;
- злокачественные опухоли;
- тяжёлые ожоги, травмы, стресс; старение, недостаточность питания;
- приём глюкокортикостероидов;
- лечение цитостатиками и иммунодепрессантами.
- Ионизирующее излучение
Лимфоциты - важные клеточные структуры иммунной системы, относящиеся к группе агранулоцитов. Они обеспечивают основной клеточный и гуморальный иммунитет, регулируют работу других элементов лейкоцитарного комплекса.
Количество таких клеточных элементов в периферической кровяной системе является важным показателем прямой оценки текущего состояния общего иммунитета человека.
Пониженный уровень лимфоцитов в крови может говорить о наличии ряда болезней, патологических состояний и индивидуальных особенностей организма пациента. В этой статье мы постараемся разобрать что это значит, и какие причины приводят к пониженному уровню лимфоцитов у детей и взрослых.
Роль лимфоцитов в организме
Ученые выделили несколько видов лимфоцитов. Каждый из них отличается способом воздействия на патогенные микроорганизмы.
- Т-лимфоциты . Данная группа является наиболее многочисленной. Она делится еще на 3 подвида. Каждый из них играет свою роль. Т-киллеры убивают инфекционных агентов, а также измененные (опухолевые клетки). Т-хелперы улучшают иммунитет, а Т-супрессоры подавляют иммунный ответ.
- В-лимфоциты . Их количество составляет 10-15 % от общей концентрации. Функции Б-лимфоцитов – одни из самых важных. Они заключаются в противостоянии вирусам, бактериям и выработке клеточного иммунитета. Именно эти вещества делают вакцинацию эффективной.
- NK-лимфоциты . Эта приставка переводится с английского как «естественные убийцы». Доля данных лейкоцитов оценивается в 5-10% от общей массы. Главная функция агентов – убивать элементы собственного организма, если они подверглись заражению.
Лимфоциты вырабатываются в костном мозге. Из крови большая часть лимфоцитов переходит в тимус (вилочковую железу), где происходит их превращение в Т-лимфоциты, защищающие организм человека от чужеродных агентов. Остальные становятся В-лимфоцитами, которые заканчивают свое формирование в лимфоидных тканях селезенки, миндалин и лимфатических узлах.
В-лимфоциты при контакте с возбудителями инфекций синтезируют антитела. Существует и третий вид лимфоцитов. Это так называемые натуральные киллеры. Они также обеспечивают защиту организма от раковых клеток и вирусов.
Норма лимфоцитов
Норма лимфоцитов: 1,2 – 3,0 тыс/мл; 25-40 %. Состояние при котором имеет место повышение количества лимфоцитов именуется лимфоцитозом, при снижении – лимфопенией.
Количественные изменения могут иметь как абсолютный характер (изменение числа на единицу объема крови), так и относительный характер – изменение процентного отношения к другим формам лейкоцитов.
Правила сдачи анализа
Количество лимфоцитов определяют при помощи клинического общего анализа крови. Чтобы результаты были достоверны, важно соблюдать следующие правила:
- Женщинам нужно сдавать анализ спустя 4–5 дней после окончания месячных;
- За 2 дня до сдачи ограничить прием соленых, жирных блюд, исключить спиртные напитки;
- За день избегать физического и эмоционального перенапряжения;
- Анализ крови сдают на голодный желудок;
- Забор проводят до 12 часов дня;
- Как минимум за 60 минут до проведения исследования нельзя курить;
- В день забора крови отказаться от приема лекарственных средств;
- Непосредственно перед забором крови нужно посидеть в спокойной обстановке на протяжении 10 минут.
Причины пониженных лимфоцитов у взрослых
Почему анализ крови выявил пониженные лимфоциты, и о чем это говорит? У взрослых людей уровень лимфоцитов в крови составляет 20-40% от всех имеющихся лейкоцитов, но при некоторых состояниях организма стандартный показатель может существенно изменятся. Очень многие причины провоцируют снижение этих клеток ввиду чего не всегда легко поставить диагноз.
К патологическим состояниям, из-за которых могут быть понижены лимфоциты у взрослых , относят:
- СПИД;
- хронические гепатологические поражения;
- апластическая ;
- подстадия противошока;
- септические, гнойные патологии;
- милиарный ;
- тяжелые инфекционные поражения;
- лучевая и химиотерапия;
- деструкция лимфоцитов;
- наследственные иммунные патологии;
- почечная недостаточность;
- (диссеминированная);
- лимфогранулематоз;
- спленомегалия;
- синдром Иценко-Кушинга;
- лимфосаркома;
- интоксикация кортикостероидами;
- острые инфекционные и гнойно-воспалительные заболевания: , и абсцессы.
Заболевания, сопровождающиеся лимфопенией, в большинстве случаев являются весьма опасными и имеют неблагоприятный прогноз. Поэтому, если в течение длительного времени у человека диагностируются низкие лимфоциты – это сигнал к проведению немедленного и тщательного медицинского обследования.
Сама по себе лимфопения не подвергается корректировке, лечить нужно первичное заболевание. При хронической лимфоцитопении иногда назначаются инъекции иммуноглобулина. Если пониженные лимфоциты – следствие врожденного иммунодефицита, проводится трансплантация стволовых клеток.
Пониженные лимфоциты в крови у ребенка
Сниженный уровень лимфоцитов называется лимфоцитопенией (или лимфопенией). Различают два вида лимфоцитопении: абсолютную и относительную.
- Абсолютная лимфопения возникает, когда есть дефицит иммунитета (приобретенный или врожденный). Она может появиться у пациентов с лейкозом, лейкоцитозом, воздействием ионизирующей радиации, нейтрофилезом.
- При относительной лимфопении нарушается развитие лимфоидной системы, тогда лимфоциты гибнут очень ускоренно. Возникает она и как следствие хронических инфекций и острых инфекционных заболеваний.
Лимфопения у ребенка не проявляется никакими видимыми симптомами. Но в связи с клеточным иммунодефицитом могут проявляться такие признаки как:
- значительное уменьшение лимфоузлов и миндалин;
- экзема, пиодермия (гнойное поражение кожи);
- алопеция (выпадение волос);
- спленомегалия (увеличение селезенки);
- желтушность, бледность кожи;
- петехии (геморрагические пятна на коже).
Если лимфоциты понижены в крови, у ребенка часто происходят рецидивы инфекционных заболеваний, а в качестве возбудителей нередко выступают редкие виды микроорганизмов.
Возможные симптомы
Обычно лимфопения протекает бессимптомно, то есть без ярко выраженных признаков. Однако среди возможных симптомов низкого уровня лимфоцитов следует выделить такие признаки:
- Увеличение селезенки.
- Общая слабость.
- Гнойное поражении кожных покровов.
- Частая усталость.
- Бледность кожных покровов или их желтушность.
- Уменьшение лимфатических узлов и миндалин.
- Выпадение волос.
- Возникновение экземы и высыпаний на коже.
- Часто симптомом пониженного показателя лимфоцитов является повышение температуры тела.
При возникновении этих признаков желательно сдать анализ, чтобы проверить не сопровождают ли они лимфопению, которая может свидетельствовать о различных инфекционно-воспалительных процессах в человеческом организме.
Что делать, если лимфоциты в крови понижены
Специфического лечения пониженных лимфоцитов не существует, поскольку симптом может вызываться целым рядом тяжелых патологий, а также индивидуальными физическими особенностями.
При обнаружении и подтверждении лабораторных результатов пониженного уровня лимфоцитов в крови, а также отсутствия четкой симптоматики причины его формирования, врач-гематолог направляет пациента на дополнительную диагностику - ультразвуковое исследование, МРТ/КТ, рентгенографию, гистологию, цитологию и так далее.
Для взрослых и детей, курс терапии назначается исключительно на основании выявленного диагноза с учётом индивидуальных особенностей организма больного и его возраста.
Фагоцитоз – комплекс клеточных реакций, направленных на распознавание, поглощение и элиминацию из организма корпускулярных частиц размером более 0,5 мкм. Процесс фагоцитоза состоит из следующих стадий: хемотаксис, адгезия, поглощение, киллинг и переваривание объекта.
Тесты I уровня
Стадия поглощения
Поглотительная активность (фагоцитарное число – ФЧ). Метод исследования: микроскопический. Выявляет процент нейтрофилов, способных поглощать корпускулярные антигены (дрожжи, латекс, культура стафилококка). Поглотительная активность нарушается реже, чем другие функции фагоцитирующих клеток. Норма (объект фагоцитоза – дрожжи): 60-90%.
Поглотительная активность снижена – миелопролиферативные заболевания, тяжелые инфекции, сепсис, перитонит/
Стадия переваривания (завершенность фагоцитоза)
Методы исследования : микроскопический, проточная цитометрия. Микроскопический метод основан на подсчете количества живых и мертвых микробных клеток в 100 нейтрофилах и вычислении индекса бактерицидности (ФИ=Ч убитых /Ч живых). Метод проточной цитометрии включает автоматизированную регистрацию количества живых и мертвых микробных клеток до и после их взаимодействия с нейтрофилами. Норма (микроскопический метод): 60-70%.
Переваривающая активность снижена – рецидивирующие бактериальные инфекции; вялотекущие гнойно-воспалительные процессы; длительно не заживающие раны; миелолейкозы, сахарный диабет, уремия, ожоги, полостные операции, иммуносупрессивная терапия.
Бактерицидная активность (киллинг)
Антимикробные факторы нейтрофилов делятся на кислородзависимые и кислороднезависимые. Методы исследования кислородзависимых факторов : НСТ-тест, хемилюминесценция.
НСТ-тест спонтанный (тест восстановления нитросинего тетрозолия) основан на способности частиц нитросинего тетразолия, поглощенных нейтрофилом, менять окраску под действием активных форм кислорода. Тест выявляет процент нейтрофилов с активными формами кислорода. Метод исследования : микроскопический. Норма : 4-10%.
НСТ-тест повышен – острые бактериальные инфекции (в начальном периоде), генерализация очаговых воспалительных процессов, туберкулез легких, хронические гепатиты, ревматизм, ревматоидный артрит.
НСТ-тест снижен – хронизация воспалительного процесса, злокачественные новообразования, тяжелые ожоги, травмы, стресс, недостаточность питания, лечение цитостатиками и иммунодепрессантами.
НСТ-тест отрицателен – врожденный дефект фагоцитоза(хроническая гранулематозная болезнь).
НСТ-тест стимулированный (фагоцитарный резерв) отражает потенциальную способность нейтрофилов продуцировать активные формы кислорода в ответ на антигенное раздражение. Норма (фагоцитарный резерв) 2,4-3,5.
Фагоцитарный резерв снижен – гнойно-воспалительные процессы, тяжелые пиогенные инфекции кожи; миелолейкоз, сахарный диабет, уремия, ожоги, полостные операции, иммуносупрессивная терапия.
Иммунодиагностика нарушений клеточного звена иммунитета
Тесты I уровня. Фенотипирование лимфоцитов
Под световым микроскопом все лимфоциты выглядят одинаково, однако их можно отличить по антигенам клеточной поверхности, их обозначают CD-молекулами (СD1, СD2, СDЗ и т.д. до СD130) и выявляют с помощью моноклональных антител. Набор антигенов зависит от типа клеток и их функций. В соответствии с общепринятой в мире СD-кластерной классификацией маркером всех Т-лимфоцитов считают CD3, маркером Т-хелперов CD4, маркером Т-киллеров/цитотоксических CD8 и т.д.
Метод исследования: проточная цитофлуориметрия с использованием меченых флуорохромными красителями моноклональных антител к специфическим поверхностным маркерам этих клеток и последующей автоматической регистрацией.
Численность основных субпопуляций лимфоцитов крови (нормальные значения)
Показатель | 0-3 мес. | 3-12 мес. | 1-2 года | 2-6 лет | 6-16 лет | 16-80 лет | |
CD3 + | % | 55-78 | 45-79 | 53-81 | 62-80 | 66-76 | 55-80 |
abs *10 9 /л | 2,07-6,54 | 2,28-6,45 | 1,46-5,54 | 1,61-4,23 | 1,40-2,00 | 0,80-2,00 | |
CD3 + CD4 + | % | 41-64 | 36-61 | 31-54 | 35-51 | 33-41 | 31-49 |
abs *10 9 /л | 1,46-5,12 | 1,69-4,60 | 1,02-3,60 | 0,90-2,86 | 0,7-1,10 | 0,6-1,60 | |
CD3 + CD8 + | % | 16-35 | 16-34 | 16-38 | 22-38 | 27-35 | 12-30 |
abs *10 9 /л | 0,65-2,45 | 0,72-2,49 | 0,57-2,23 | 0,63-1,91 | 0,60-0,90 | 0,19-0,65 | |
CD16 + CD56 + | % | 2-14 | 2-13 | 3-16 | 4-23 | 4-27 | 6-20 |
abs *10 9 /л | 0,04-0,92 | 0,04-0,92 | 0,04-0,92 | 0,10-1,33 | 0,10-0,50 | 0,15-0,60 | |
CD19 + (CD20 +) | % | 19-31 | 19-31 | 19-31 | 21-28 | 12-22 | 5-19 |
abs *10 9 /л | 0,50-1,50 | 0,50-1,50 | 0,50-1,50 | 0,70-1,30 | 0,30-0,50 | 0,10-0,50 | |
CD3 + HLADR + | % | 1-9 | 1-7 | 3-12 | 3-13 | 3-10 | 0-12 |
Т-лимфоциты (CD3)
Уровень CD3 + повышен – начальный период острого воспалительного процесса, лимфолейкоз, обострение хронического воспалительного процесса.
Уровень CD3 + снижен – первичные и вторичные иммунодефициты с нарушением Т-клеточного звена иммунитета; воспалительные заболевания, злокачественные новообразования, состояние после травмы, операции, прием цитостатиков, гормонов, иммунодепрессантов.
Активированные Т-лимфоциты (СD25, НLA-DR)
Активационные маркеры – CD25, НLA-DR. появляются на Т-лимфоцитах, находящихся в стадии активации и могут быть использованы для диагностики, оценки активности иммунопатологических заболеваний, мониторинга лечения.
Уровень CD3 + CD25 + , CD3 + НLA-DR + повышен – активация иммунного ответа: острый или хронический воспалительный процесс, пневмония, ВИЧ-инфекция, аутоиммунные и онкологические заболевания. Показатели снижаются до нормы при благоприятном течении заболевания.
Уровень CD3 + CD25 + , CD3 + НLA-DR + снижен – иммунодефициты с нарушением Т-клеточного звена иммунитета.
Т-хелперы (CD3CD4)
Уровень CD3 + CD4 + повышен – острый инфекционно-воспалительный процесс, обострение аллергических и аутоиммунных заболеваний.
Уровень CD3 + CD4 + снижен – врожденные и приобретенные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, инфекционный мононуклеоз, злокачественные новообразования, длительное лечение цитостатиками, гормонами, иммунодепрессантами.
Т-цитотоксические (Т-киллеры) (CD3CD8)
Уровень CD3 + CD8 + снижен – первичные и вторичные иммунодефициты, прогрессирующие злокачественные новообразования, лучевая терапия, длительное лечение цитостатиками, гомонами, иммунодепрессантами.
Иммунорегуляторный индекс
При некоторых заболеваниях диагностическое и прогностическое значение имеет соотношение CD4/CD8 или иммунологический индекс (ИРИ). Норма : 1,2-2,5.
CD4/CD8 (ИРИ) повышен – аутоиммунные заболевания, острый Т-лимфобластный лейкоз, тимома.
CD4/CD8 (ИРИ) снижен – вирусные инфекции (герпес, корь вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз, ВИЧ/СПИД), хронические заболевания, опухоли, множественная миелома. Величина ИРИ менее 1 косвенно соответствует иммунодефициту.
Натуральные киллеры (НK-клетки, CD16CD56)
НK-клетки – большие гранулярные лимфоциты, лизирующие клетки - мишени, инфицированные вирусами, внутриклеточными возбудителями, а также мутантные и опухолевые клетки, без специфического распознавания, необходимого для Т-киллеров.
Уровень НK-клеток (CD3 +- CD16 + CD56 +) повышен – острый воспалительный процесс, бронхиальная астма, злокачественные новообразования, лейкоз.
НКТ-клетки (CD3CD16CD56)
НKТ-клетки имеют рецепторы, как НK-клеток, так и Т-лимфоцитов. Осуществляют регуляторную функцию, синтезируя цитокины.
Уровень (CD3 + CD16 + CD56 +) повышен – при острых тяжелых воспалительных процессах, онкологических заболеваниях.
Уровень (CD3 + CD16 + CD56 +) снижен – при аутоиммунных заболеваниях.
В-лимфоциты (CD19,CD20)
Уровень СD19 + ,CD20 + снижен – гипо- и агаммаглобулинемии (врожденные и приобретенные); лимфолейкозы, лимфомы не В-клеточного типа; спленэктомия; прием иммунодепрессантов.
Наконец-то у меня на руках все результаты анализов на иммунный статус и пищевую аллергию. Если вы не смотрели первую часть статьи – просьба ознакомиться, во избежание возникновения лишних вопросов.
Признаться честно, увидев результаты, я сначала сильно огорчился, потом обрадовался, потом снова огорчился, но уже не так сильно как в первый раз:D Итак, приступим.
Не будем тянуть сами знаете кого за сами знаете что. Красным выделены показатели, результаты по которым превышают норму, зеленым – результаты ниже нормы.
Исследование | Значение | Норма |
0-лимфоциты, % | 10,9 | 16 – 24 |
0-лимфоциты, х10*9/л | 0,119 | 0,3 – 0,5 |
B1 лимфоциты CD19+5+, % | 0,8 | 0,5 – 2,1 |
B1 лимфоциты CD19+5+, % от CD19+ | 35,242 | 4,1 – 17,5 |
B1 лимфоциты CD19+5+, х10*9/л | 0,009 | 0,022 – 0,115 |
B2 лимфоциты CD19+5-, % | 1,47 | 6,5 – 14,9 |
B2 лимфоциты CD19+5-, % от CD19+ | 64,758 | 82,1 – 96,3 |
B2 лимфоциты CD19+5-, х10*9/л | 0,016 | 0,081 – 0,323 |
CD16+ CD56+ (NK-клетки), % | 2,46 | 5 – 20 |
CD16+ CD56+ (NK-клетки), х10*9/л | 0,027 | 0,2 – 0,4 |
CD16+ CD56- (NK-клетки), % | 3,79 | 1,1 – 2,9 |
CD16- CD56+ (NK-клетки), % | 3,13 | 2,7 – 5 |
CD19+ (В-лимфоциты), % | 2,4 | 8 – 19 |
CD19+ (В-лимфоциты), х10*9/л | 0,026 | 0,19 – 0,38 |
CD3+ (Т-лимфоциты), % | 86,7 | 58 – 76 |
CD3+ (Т-лимфоциты), х10*9/л | 0,949 | 1,1 – 1,7 |
CD3+CD25+(активированные T-лимфоциты), % | 5,45 | до 6 |
CD3+HLA-DR+, % | 5,31 | 2 – 12 |
CD3+HLA-DR+, x10*9/л | 0,058 | 0,03 – 0,2 |
CD4+ (Т-хелперы), % | 47,3 | 36 – 55 |
CD4+ (Т-хелперы), х10*9/л | 0,518 | 0,4 – 1,1 |
CD4+ / CD8+ | 1,429 | 1,5 – 2,5 |
CD4+25+127- bright (T-reg), % от CD4+ | 1,16 | 1,65 – 5,75 |
CD4+25+127- bright (T-reg), х10*9/л | 0,006 | 0,009 – 0,078 |
CD8+ (Т-супресс./цитотокс.), % | 33,1 | 17 – 37 |
CD8+ (Т-супресс./цитотокс.), х10*9/л | 0,362 | 0,3 – 0,7 |
КАФ (количество активных фагоцитов) | 2,692 | 1,6 – 5 |
Фагоцитарная емкость крови | 24,228 | 12,5 – 25 |
Фагоцитарное число | 7,2 | 5 – 10 |
Фагоцитарный показатель, % | 80 | 65 – 95 |
Я не зря выделил показатель CD4+ / CD8+ . Что это такое, с чем его едят и почему он так важен – об этом ниже.
Чем характеризуется неспецифический язвенный колит? С точки зрения иммунной природы заболевания, НЯК возникает из-за чрезмерного объема антител против своих собственных клеток, принимая их за чужеродные. Далее по тексту будет много определений, я постараюсь представить их в более удобоваримой и понятной форме.
CD4 характерен для хелперных Т-клеток, представлен также на моноцитах, макрофагах, дендритных клетках. Т-хелперы – это индукторы иммунного ответа. Они регулируют силу ответа на враждебный антиген и контролируют антигенную саморегуляцию.
Причины повышения уровня CD4:
- Аутоиммунные заболевания.
- Цирроз печени, гепатиты.
- Болезнь Вальденстрема.
- Тиреоидит Хашимото.
Причины снижение уровня CD4:
- Врожденные иммунодефициты.
- Злокачественные опухоли.
- Ионизирующее излучение.
- Лечение цитостатиками, иммунодепрессантами.
- Недостаточность питания.
Отсеиваем лишнее и получаем возможную причину снижение уровня CD4: цитостатики ( , ).
CD8 характерен для супрессорных и/или цитотоксических Т-клеток, большей части тимоцитов. Задача Т-лимфоцитов-супрессоров – угнетение иммунного ответа организма. Они тормозят выработку антител различных классов вследствие задержки пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. При нормальном иммунном ответе на попадание в организм чужеродного антигена максимальная активация Т-супрессоров отмечается спустя 3-4 недели.
Причины повышения уровня CD8:
- Инфекции с хроническим и затяжным течением.
- Туберкулез, лепра, ВИЧ-инфекция.
- Тяжелые ожоги, обширные травмы.
- Ионизирующее излучение.
- Недостаточность питания.
Причины снижения уровня CD8:
- Врожденные иммунодефициты.
- Аутоиммунные заболевания.
- Цирроз печени, гепатиты.
- Тромбоцитопения, приобретенная гемолитическая анемия.
- Болезнь Вальденстрема.
- Тиреоидит Хашимото.
- Активация антитрансплантационного иммунитета.
У меня CD8 в норме.
Ведущее значение в оценке состояния иммунной системы имеет соотношение Т-хелперов (CD4) и Т-супрессоров (CD8) в крови, так как от этого зависит интенсивность иммунного ответа. С нижение функции Т-супрессоров ведет к преобладанию стимулирующего влияния Т-хелперов, в том числе и на те В-лимфоциты, которые продуцируют аутоантитела (те самые избыточные). При этом их количество может достигнуть критического уровня, что способно вызвать повреждение собственных тканей организма.
О-лимфоциты (нулевые лимфоциты) – это лимфоциты, отличающиеся по своим поверхностным свойствам как от В-лимфоцитов, так и от Т-лимфоцитов. Часть этих клеток несут на своей поверхности рецепторы для , уничтожая любые клетки, на поверхности которых присутствует данного класса. К О-лимфоцитам относятся также естественные клетки-киллеры, действующие независимо от наличия антител.
Главные функции О-лимфоцитов:
- Обеспечение противоопухолевого иммунитета.
- Обеспечение противоинфекционного иммунитета.
О чем говорит снижение показателей? Правильно, о слабой защите от вышеупомянутых проблем с онкологией и инфекциями. Предполагаю, что причиной является Ремикейд, последняя капельница которого была мне установлена в ноябре 2015 года.
Следующие по списку – B-лимфоциты, а точнее группа CD19.
CD19 присутствует на B-клетках, их предшественниках, фолликулярных дендритных клетках и считается самым ранним маркером B-клеточной дифференциации. Регулирует развитие, дифференциацию и активацию B-лимфоцитов.
Причины снижения CD19:
- Новообразования иммунной системы.
- Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами.
- Спленэктомия.
- Ионизирующее излучение.
- Недостаточность гуморального .
Что мы видим: из всех показателей CD19 (“B1 лимфоциты CD19+5+, %”, “B1 лимфоциты CD19+5+, % от CD19+”, “B1 лимфоциты CD19+5+, х10*9/л”, “B2 лимфоциты CD19+5-, %”, “B2 лимфоциты CD19+5-, % от CD19+”, “B2 лимфоциты CD19+5-, х10*9/л”, “CD19+ (В-лимфоциты), %” и “CD19+ (В-лимфоциты), х10*9/л”) у меня завышен, притом почти в два раза, только второй (“B1 лимфоциты CD19+5+, % от CD19+”). Да, это может косвенно подтверждать наличие у меня НЯК. Насчет показателей ниже нормы – опять же, привет Азатиоприну и Ремикейду.
CD3 – поверхностный маркер, специфичный для всех клеток субпопуляции Т-лимфоцитов. Зрелые Т-лимфоциты отвечают за реакции клеточного иммунитета и осуществляют иммунологический надзор за антигенной саморегуляцией в организме. Т-лимфоциты выполняют в организме две важные функции: эффекторную и регуляторную.
Эффекторная функция Т-лимфоцитов – специфическая цитотоксичность по отношению к чужеродным клеткам. Регуляторная функция (система Т-хелперы/Т-супрессоры) – контроль за интенсивностью развития специфической реакции иммунной системы на чужеродные антигены.
Причины повышения уровня CD3:
- Гиперактивность иммунитета.
- Острый и хронический лимфолейкоз.
- Синдром Сезари.
Причины снижения уровня CD3:
- Врожденные иммунодефициты.
- Инфекции с хроническим и затяжным течением.
- Туберкулез, лепра, ВИЧ-инфекция.
- Т-клеточная лимфома, волосатоклеточный лейкоз.
- Тяжелые ожоги, обширные травмы.
- Ионизирующее излучение.
- Лечение , иммунодепрессантами.
- Недостаточность .
Из пяти позиций с CD3 у меня один показатель завышен, один занижен, и другие в норме. О чем может говорить повышение “CD3+ (Т-лимфоциты), %”? В результате несложного отсеивания остается гиперактивный иммунитет.
Гиперактивность или гиперчувствительность иммунной системы – это нежелательная повышенная реакция иммунитета к какому-либо веществу. Иммунная система агрессивно и неадекватно реагирует на вполне безобидные вещества.