Синтетические противомикробные средства, классификация. Сульфаниламидные препараты, классификация, механизм действия, фармакокинетика, спектр действия, показания к применению, нежелательные эффекты

Идеальное противомикробное средство должно обладать избирательной токсичностью . Этот термин подразумевает наличие у препарата повреждающих свойств в отношении возбудителя заболевания и отсутствия таковых в отношении организма животного. Во многих случаях такая избирательность токсического действия оказывается скорее относительной, чем абсолютной. Это означает, что препарат губительно действует на возбудителя инфекционного процесса в таких концентрациях, которые являются переносимыми для организма животного. Избирательность токсического действия обычно связана с угнетением биохимических процессов, которые происходят в микроорганизме и являются существенными для него, но не для макроорганизма.

Основные механизмы действия антимикробных ЛС:

По характеру и механизму действия антибактериальные средства подразделяются на следующие группы.

Бактерицидные лекарственные средства

Бактерицидное действие лекарственных средств - способность некоторых антибиотиков, антисептических и других препаратов вызывать гибель микроорганизмов в организме. Механизм бактерицидного действия, как правило, связан с повреждающим воздействием этих веществ на клеточные стенки микроорганизмов, ведущим к их гибели.

Ингибиторы клеточной стенки , действуют только на делящиеся клетки (подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов): пенициллины, цефалоспорины, другие ß-лактамные антибиотики, ристромицин, циклосерин, бацитрацин, ванкомицин.

Ингибиторы функции цитоплазматической мембраны , действуют на делящиеся клетки (меняют проницаемость мембран, вызывая утечку клеточного материала) – полимиксины.

Ингибиторы функции цитоплазматической мембраны и синтеза белка , действуют на делящиеся и покоящиеся клетки – аминогликозиды, новобиоцин, грамицидин, хлорамфеникол (в отношение некоторых видов Shigella ).

Ингибиторы синтеза и репликации ДНК и РНК – ингибиторы ДНК-гиразы (хинолоны, фторхинолоны) и рифампицин;

Препараты, нарушающие синтез ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).

Бактериостатические лекарственные средства

Бактериостатическое действие - способность подавлять и задерживать рост и размножение микроорганизмов.

Ингибиторы синтеза белка – хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, фузидин.

Классификация антибактериальных лекарственных средств по групповой принадлежности

Хорошо известно деление АМП, как и других лекарственных препаратов, на группы и классы. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакологических особенностей, характера НР и т.д. Между препаратами одного поколения и различающимися только на одну молекулу могут быть существенные различия, поэтому неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимосвязанные. Так, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности P . aeruginosa к цефотаксиму или цефтриаксону их не следует применять для лечения синегнойной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности.

Классификация противомикробных средств :

I. Дезинфицирующие средства (для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде)

II.Антисептики (для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых)

III. (для борьбы с микроорганизмами, находящимися во внутренних средах организма).

I. Дезинфицирующие средства применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся во внешней среде. К ним относят лекарственные препараты, в основном, денатурирующие белки, действующие неизбирательно на клетки макро- и микроорганизмов и поэтому высокотоксичные для человека.

II.Антисептики предназначены для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых оболочек. Их применяют наружно. Это большая группа лекарственных препаратов с различными механизмами противомикробного действия. В качестве антисептиков могут быть использованы и препараты из других групп, обладающие противомикробными свойствами: антибиотики, сульфаниламиды, оксихинолины, нитрофураны, некоторые органические кислоты.

Антисептики и дезинфицирующие средства в зависимости от концентрации обеспечивают бактериостатический или бактерицидный эффект. Бактерицидный эффект связан с общим разрушающим действием веществ на клетку и, в первую очередь, с угнетением деятельности микробных дегидраз. При бактериостатическом эффекте поражаются процессы, ведущие к размножению микроорганизмов. Этот эффект может быть результатом нарушения в цепи последовательных событий: ДНК-РНК-рибосомы-белок. Одни и те же препараты в зависимости от концентрации могут быть использованы и как дезинфицирущие, и как антисептические.

Классификация антисептиков и дезинфицирующих средств :

1. Галогены и галогенсодержащие соединения (хлорамин, пантоцид, йодоформ, йодинол ). Хлор образует в воде хлорноватистую кислоту, которая легко проникает в микробную клетку и парализует ферменты. Хлорамин применяют для обработки рук. Йод и его препараты применяют для обработки ран, обеззараживания кожи и как противогрибковое средство.

2. Окислители (раствор перекиси водорода, калия перманганат ). Разрушают все органические вещества. Перекись водорода может вызвать самораспространяющуюся цепную реакцию окисления за счет выделения атомарного кислорода. Молекулярный кислород очищает рану механически.

3. Кислоты и щелочи (кислота салициловая, кислота борная ). Оказывают местное раздражающее и прижигающее действие.

4. Альдегиды (раствор формальдегида, гексаметилентетрамин ). Взаимодействуют с аминогруппами белков и нарушают их функцию во всех ферментах.

5. Спирты (этиловый спирт ).

6. Соли тяжелых металлов (ртути окись желтая, протаргол, колларгол, цинка сульфат, пластырь свинцовый ).

В зависимости от концентрации и свойств катиона они дают местный вяжущий, раздражающий и прижигающий эффект. Антимикробный эффект соединений тяжелых металлов зависит от торможения ими ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, а также от образования с белками альбуминатов. Вяжущее влияние на ткани зависит от образования альбуминатов на поверхности тканей и наступает от применения малых концентраций. Раздражающее действие связано с глубоким проникновением веществ в межклеточные пространства вплоть до окончания чувствительных нервов. Прижигающий эффект обусловливается большими концентрациями веществ и является следствием гибели клеток.

7. Фенолы (фенол, резорцин, ваготил ). Фенол применяют для дезинфекции инструментов, белья и предметов больничного обихода.

8. Красители (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, этакридина лактат ). Соединяясь с белком или мукополисахаридами бактериальной клетки, приводят к развитию бактериостатического эффекта, а в более высоких концентрациях - бактерицидного.

9. Детергенты (мыло зеленое ). Обладают эмульгирующими и пенообразующими свойствами, поэтому находят широкое применение в качестве моющих средств.

10. Дегти, смолы, продукты переработки нефти, минеральные масла, синтетические бальзамы, препараты, содержащие серу (деготь березовый, ихтиол, парафин твердый, цигерол ). Оказывают слабое антисептическое и противовоспалительное действие. Деготь березовый оказывает дезинфицирующее, инсектицидное и местнораздражающее действие.

III. Химиотерапевтические препараты

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

а) сульфаниламиды

б) нитрофураны

в) производные 8-оксихинолина

г) производные нафтиридина. Хинолоны. Фторхинолоны

д) производные хиноксалина.

е) производные нитроимидазола.

Около 1/3 всех госпитализированных больных получают антибиотики и при этом, по данным ряда авторов, половина из них лечится неадекватно.

Принципы химиотерапии :

1. Прежде всего необходимо решить вопрос о необходимости проведения химиотерапии. Как правило, при острых инфекциях требуется лечение, а при хронических оно необязательно (например, хронический абсцесс или остеомиелит с трудом поддаются воздействию химиопрепаратов, хотя прикрытие ими важно при хирургическом вмешательстве). Даже при некоторых острых инфекциях, например при гастроэнтерите, предпочтительнее иногда проводить только симптоматическое лечение.

2. Диагноз должен быть установлен как можно точнее, что помогает установить очаг инфекции и возбудителя. Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.

При выявлении возбудителя инфекционного заболевания и его чувствительности к антибиотикам предпочтительно применение препаратов узкого спектра действия. Антибиотики же широкого спектра назначают при тяжелом течении заболевания, до получения результатов исследования антибиотикограммы и при смешанной инфекции.

3. Лечить как можно раньше, когда микроорганизмы активны размножаются. Удалить все, что мешает лечению (например, гной; барьеры, препятствующие проникновению лекарства).

4. Выбор препарата. Для обеспечения этиотропной терапии необходимо учитывать чувствительность микроорганизмов к лекарству. Природная чувствительность к ним обусловлена биологическими свойствами микроорганизмов, механизмом действия химиотерапевтических средств и другими факторами.

Определить наличие противопоказаний к препарату. Учитывать также возрастные аспекты (например, назначение тетрациклинов растущим детям приводит к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета; снижение с возрастом функции почек обусловливает накопление аминогликозидов при их приеме у пожилых людей с последующим развитием токсических реакций). Антибиотики группы тетрациклина, стрептомицина и аминогликозиды вызывают повреждение плода. Необходимо также собрать анамнез о возможных аллергических реакциях.

5. Создание и поддержание действующей концентрации (определение пути введения, ударной дозы, ритма введения). Применение недостаточных доз препаратов может привести к селекции устойчивых к ним штаммов микробов. Кроме того, так как большинство химиотерапевтических препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности. Терапевтическая концентрация вещества в крови не всегда может обеспечить достаточное проникновение его в пораженный очаг. В этих случаях вводят вещество непосредственно в очаг инфекционного поражения. Препараты назначают между приемами пищи или, по крайней мере, за час до еды.

6. Комбинировать препараты для снижения устойчивости микроорганизмов к химиотерапии. Однако комбинации должны быть рациональными. Комбинировать либо два бактериостатических, либо два бактерицидных средства. 3 опасности комбинированного лечения: 1) ложное чувство безопасности, отрицательно влияющее на установление точного диагноза; 2) подавление обычной флоры и увеличение риска оппортунистических инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами; 3) увеличение частоты и разнообразия побочных эффектов.

7. Выдержать курс лечения, долечить больного. Продолжать лечение до достижения очевидного выздоровления больного, затем еще примерно в течение 3 дней (при некоторых инфекциях более длительное время) для того, чтобы избежать рецидива заболевания. При инфекциях мочевыводящих путей, например, необходимо делать лабораторные, биохимические исследования для подтверждения излечения. Для лечения большинства инфекционных заболеваний химиотерапевтические средства назначают в течении от 1 недели до нескольких месяцев (противосифилитические, противотуберкулезные).

8. При применении химиотерапевтических средств, обладающих широким спектром антимикробного действия, подавляется рост сапрофитной флоры слизистых оболочек, которая в норме является антагонистичной грибам, что приводит к кандидомикозам. Для предупреждения кандидоза назначают нистатин или леворин.

9. Повышение защитных сил организма (применение витаминов (особенно группы В), общеукрепляющей терапии, иммуностимуляторов, необходима диета с большим содержанием белков).

Основные проблемы, связанные с применением химиотерапевтических препаратов :

1. Устойчивость, в том числе и перекрестная (необходимо комбинировать препараты и время от времени заменять их). Устойчивость может быть видовая, а может быть приобретенная.

2. Дисбактериоз из-за широкого спектра действия и угнетения сапрофитной микрофлоры (необходимо применять противогрибковые препараты).

3. Аллергические реакции, так как химиотерапевтические препараты или продукты их метаболизма легче вступают в прочную (ковалентную) связь с белками крови и клеток и образуют антигенный комплекс (необходимо делать аллергические пробы, изучать анамнез).

Классификация побочных эффектов химиотерапевтических средств :

1. Аллергические (анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, дерматит и др.).

2. Токсические (поражение печени, почек, агранулоцитоз, тератогенность, нейротоксичность и др.).

3. Биологические (дисбактериоз и др.).

Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.

К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.

Классификация

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламиды

Хинолоны и фторхинолоны

Нитрофураны

Нитроимидазолы

3. Противогрибковые средства

4. Противовирусные средства

5. Противотуберкулезные средства

Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.

«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.

Принципы противомикробной терапии

Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .

Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.

Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме

относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и

другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не

готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по

предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:

Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму

Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.

Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.

Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»

Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору

Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.

Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования

во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и

экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление

всегда наступает раньше бактериологического.

4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны

исключить или существенно уменьшить повреждающее действие

препарата на организм человека. Необходимо:

Тщательно собирать аллергологический анамнез, проводить

аллергологические пробы перед началом антибиотикотерапии.

Учитывать токсическое органоспецифическое действие действие

антибиотиков, например нельзя назначать антибиотики с

ототоксическим действием больным с заболеванием слуха и т.д.

В течение всего курса лечения контролировать возможное

появление нежелательных эффектов.

Оценка эффективности и безопасности антибиотиков

Для оценки эффективности и безопасности антибиотиков используют

следующие критерии:

1.Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация и др.)

2.Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности

воспалительного процесса(клинический анализ крови, мочи,

копрограмма, данные рентгенологического обследования и др.)

3.Динамика бактериоскопических и бактериологических показателей

Выделяют :1) средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты;2) фторхинолоны;3) производные нитроимидазола;4) производные 8-аминохинолина; 5) нитрофураны; 6) производные хиноксалина; 7) оксазолидиноны.

В 1939 г. G. Domagk (Германия) получил Нобелевскую премию за открытие антибактериального эффекта пронтозила (красный стрептоцид).

Сульфаниламиды сходны по строению с пара-аминобензой-ной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). Присоединение пте-ридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходят под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином, ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез фолиевой и дигидрофолиевой кислот (рис.66).

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Эффективны в отношении стрептококков, пневмококков, гемофиль-ной палочки, хламидий, нокардий.

В меньшей степени к сульфаниламидам чувствительны гонококки, менингококки, кишечная палочка, бруцеллы, холерный вибрион. Устойчивы многие штаммы шигелл, стафилококков.Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на токсоплазмы и плазмодии малярии.Применяют сульфаниламиды при токсоплазмозе, нокардиозе, конъюнктивитах, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами; реже при острых инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кишечника.

Сульфадиазин (сульфазин), сульфаэтидол (этазол), сульфадимвдин (сульфадимезин) назначают внутрь 4-6 раз в сутки, сульфадиметоксин - 1 раз в сутки, сульфален - 1 раз в неделю.

Сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) применяют в растворе в виде глазных капель при конъюнктивитах, блефаритах 4-6 раз в день.

Сульфакарбамид (уросульфан) в значительной части выделяется в неизмененном виде почками. Назначают внутрь при острых инфекциях мочевыводящих путей 3-4 раза в день.

Фталилсульфатиазол (фталазол) и сульфагуанидин (сульгин) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Назначают внутрь при кишечных инфекциях 4-6 раз в сутки.

Сульфадиазина серебряная соль используется в виде мази (суль-фаргин) для лечения инфицированных ожогов, ран.

Побочные эффекты сульфаниламидов: тошнота, рвота, диарея, кристаллурия, нарушения системы крови, функций печени, периферические невриты, реакции гиперчувствительности (гипертермия, крапивница, боли в суставах, синдром Стивенса-Джонсона).

Противотуберкулезные средства, классификация, достоинства и недостатки отдельных препаратов, показания к применению, нежелательные эффекты и их профилактика. Тактика применения противотуберкулезных средств.

Различают противотуберкулезные средства I и II ряда.

К противотуберкулезным средствам I ряда относят изониазид, ри-фампицин, этамбутол. Их применяют комбинированно в течение длительного времени. Это повышает эффективность лечения и предупреждает развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

При недостаточной эффективности средств I ряда дополнительно назначают противотуберкулезные средства II ряда - пиразинамид, стрептомицин, циклосерин, тиацетазон, ло-мефлоксацин и др.

Изониазид - синтетическое соединение; гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК; к этой же группе относятся фтивазид, метазид).

Действует избирательно на микобактерий туберкулеза (нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной стенке). Оказывает бактерицидное действие на делящиеся микобактерий и бактериостатичес-кое - на покоящиеся микобактерий.

Эффективен в отношении микобактерий, которые находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток (например, в макрофагах), а также в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутримышечно.

Побочные эффекты изониазида: периферические невриты (нарушает обмен пиридоксина), неврит зрительного нерва, бессонница, возбуждение, психотические реакции, нарушения функции печени, реакции гиперчувствительности.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия. На микобактерий туберкулеза действует бактерицидно, нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутривенно.

К рифампицину быстро развивается устойчивость микобактерий. Поэтому препарат назначают только в комбинациях с другими противотуберкулезными средствами.

Побочные эффекты рифампицина: тошнота, головокружение, атаксия, нарушения функции печени, аллергические реакции, окрашивание слюны, пота, мочи в красновато-коричневый цвет. Ри-фампицин - индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому при одновременном назначении других лекарственных средств эффективность этих средств может снижаться.

Этамбутол - синтетическое противотуберкулезное средство. Действует туберкулостатически. Устойчивость микобактерий к этамбу-толу развивается медленно. Препарат назначают внутрь.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, неврит зрительного нерва (нарушается цветовое зрение), артралгии, кожные сыпи.

Лечение туберкулеза проводят курсами в течение 6 или 8 мес. В первые 2 мес назначают совместно изониазид, рифампицин, пирази-намид; при необходимости добавляют стрептомицин или этамбутол. В последующем продолжают применять изониазид и рифампицин.

Антибактериальные средства избирательно подавляют жизнедеятельность микробов. Это действие определяется строгой специфичностью по отноше­нию к возбудителям инфекционного заболевания.

Механизмы нарушения жизнедеятельности микроорганизмов антибактериальными средствами различны:

• 
  нарушение синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, циклосерин);
• 
  нарушение структуры клеточных мембран (полимиксины);
• 
  ингибирование синтеза белка в рибосомах (обратимо - макролиды, тетрациклины, линкозамины, левомицстин, фузидин, необратимо-аминогликозиды);
• 
  нарушение метаболизма фолиевых кислот (рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм);
• 
  нарушение репликации ДНК - ингибиторы ДНК-гиразы (хинолоны и фторхинолоны).
• 
  нарушение синтеза ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).

Механизм гибели патогенных микроорганизмов в условиях инфицирован­ного организма и излечения от инфекционного заболевания - сложный процесс, обусловленный противомикробной активностью антибактериальных препаратов, степенью чувствительности микробных штаммов и комплекс­ными защитными факторами макроорганизма.

^ 2. Классификация антибактериальных средств

В классификации противомикробных средств следует выделять антибио­тики и синтетические антибактериальные средства: первые являются продук­тами жизнедеятельности микроорганизмов (природные антибиотики), а также химическими производными природных антибиотиков (полусинтетические антабиотики); вторые получены искусственным путем в результате химичес­кого синтеза.

^

3. Антимикробная активность, фармакокинетика и клиническая характеристика антибактериальных средств

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

3.1. Пенициллины

Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Все препараты этой группы действуют бактерицидно, механизм действия антибиотиков заключается в их способности проникать через клеточную оболочку бактерий и связываться с так называемыми "пенициллинсвязывающими белками"; в результате нарушается синтез пептидогликана в микробной клетке, что приводит к нарушению строения клеточной стенки.

Выделяют природные пенициллины и полусинтетические пенициллины. Первые выделены из грибков, вторые синтезированы путем модификации молекулы природных пенициллинов. К полусинтетическим пенициллинам относятся пенициллины, резистентные к пенициллиназе и пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Выделяют также комбинированные препараты (ампиокс, ампиклокс) и препараты, представляющие собой комбинацию полусинтетических пенициллинов (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пиперациллин) и ингибиторов бета-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота).

Пенициллины занимают первое место среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения в клинической практике.
^

3.1.1. Пенициллины природные

• 
  Бензилпенициллин (пенициллин G)

• 
  Прокаинпенициллин (новокаиновая соль пенициллина G)
• 
  Бензатинпенициллин (бициллин)
• 
  Феноксиметилпенициллин (пенициллин V)

Активны в отношении стрептококков группы А, В и С, пневмококков, грамотрицатсльных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов (Clostridia spp., Fusobacterium spp., Peptococci). Мало активны в отношении энтерококков. Большинство штаммов стафилококков (85-95%) в настоящее время вырабатывают бета-лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов.

Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения. Калиевая соль бензилпенициллина содержит большое количество калия (1,7 мэкв в 1 млн ЕД), в связи с чем большие дозы этой лекарственной формы пенициллина не желательны у больных с почечной недостаточностью. Бензилпенициллин быстро выводится из орга­низма, в связи с чем требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпеенициллина (18-30 млн ЕД в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами - менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена. Средние дозы пре­парата (8-12 млн ЕД в сутки) применяются при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванных стрептококками группы А, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции. Малые дозы бензилпенициллина (2-6 млн ЕД в сутки) применя­ются при лечении пневмококковой пневмонии. Не рекомендуется применять бензилпенициллин в суточных дозах свыше 30 млн ЕД из-за риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС (судороги).

Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой в желудке и назначается внутрь. По сравнению с бензилпенициллином менее активен при гонорее. Применяется в амбулаторной практике, как правило, у детей, при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей, полости рта, мягких тканей, пневмококковой пневмонии.
^

3.1.2. Пенициллины, резистентные к пенициллиназе

Метициллин

Оксациллин

Клоксациллин

Флуклоксациллин

Диклоксациллин

Спектр противомикробного действия этих препаратов сходен с природ­ными пенициллинами, однако уступают им в антимикробной активности. Единственным преимуществом является стабильность в отношении бета-лактамаз стафилококков, в связи с чем эти полусинтетичсские пенициллины считаются в настоящее время препаратами выбора при лечении стафилокок­ковой инфекции. В последние годы выделены штаммы стафилококка, устой­чивые к метициллину и оксациллину (они, как правило, устойчивы также к цефалоспоринам, аминогликозидам, клиндамицину). Частота выявления устойчивых штаммов стафилококка составляет 5-15%. В клинической прак­тике встречаются также так называемые "толерантные" штаммы стафилокок­ка, для которых минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в 5-100 раз превышает минимальную бактериостатическую или подавляющую концентрацию (МПК.). В этом случае клинический эффект может быть достигнут при увеличении суточной дозы антибиотиков (оксациллин до 12-16 г), их сочетании с аминогликозидами.

Оксациллин , не уступая в противомикробной активности метициллину, лучше переносится. Побочные эффекты оксациллина: аллергические реакции, диарея, гепатит, реже - нейтропения, интерстициальный нефрит. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому для перорального применения предпочти­тельнее использовать клоксациллин, диклоксациллин или флуклоксациллин. Прием пищи уменьшает всасывание этих препаратов. Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин выводятся с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существен­ного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах; метициллин выводится преимущественно почками, в связи с чем при ХПН требуется коррекция дозировки (см. табл. 15).