Классификация снотворных средств. Снотворные препараты

Для цитирования: Остроумова О.Д. Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача–терапевта // РМЖ. 2010. №18. С. 1122

Снотворные лекарственные средства (ЛС) вызывают сон или облегчают его наступление. Выделение снотворных препаратов в отдельную группу носит услов¬ный характер, поскольку гипнотический (снотворный) эффект имеется у различных классов психотропных ЛС. Снотворные препараты применяют для лечения инсомнии, которая является одним из наиболее распространенных нарушений. Так, эпидемиологические работы, посвященные нарушениям сна, показывают, что около 24% людей предъявляют жалобы на нарушения сна - инсомнию. Ранее использовавшийся термин «бессонница» признан неудачным, так как, с одной стороны, несет негативный смысловой «заряд» для пациента (агрипнии, полного отсутствия ночного сна, достигнуть маловероятно), а с другой, не отражает патофизиологической сущности происходящих в это время процессов (проблема не в отсутствии сна, а в неправильной его организации и протекании).

Согласно Международной классификации расстройств сна (2005), инсомния определяется как «повторяющиеся нарушения инициации, продол¬жительности, консолидации или качества сна, случающиеся несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушениями дневной деятельности различного вида».
Причины инсомнии многообразны: стресс, неврозы, психические заболевания; неврологические заболевания; соматические заболевания (в том числе сердечно-сосудистые); психотропные препараты, алкоголь, токсические факторы; эндокринно-обменные заболевания, синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ во сне; двигательные нарушения во сне), болевые феномены, внешние неблагоприятные условия (шум, влаж¬ность и т.д.), сменная работа, перемена часовых поясов, нарушенная гигиена сна. Следует подчеркнуть, что наиболее часто инсомния связана с психическими факторами (особая роль принадлежит тревоге и депрессии) и потому может рассматриваться как психосомнические расстройства.
В целом при специальном исследовании (полисомнографии) у больных инсомнией отмечается сокращение длительности сна, увеличение числа пробуждений, а также нарушается физиологическая представленность разных фаз сна (увеличивается 1-я стадия и представленность бодрствования, уменьшаются 3-я и 4-я стадии фазы медленного сна, а нередко сокращается время фазы быстрого сна). С клинической точки зрения, идеальный снотворный препарат должен обеспечивать быстрое засыпание, не нарушать (не усугублять имеющиеся отклонения) физиологических фаз сна, а в идеале улучшать структуру ночного сна, не иметь эффекта «последействия» (разбитость, вялость, головные боли, снижение работоспособности после пробуждения), не вызывать привыкания и синдрома отмены.
Следует обратить особое внимание на важность поддержания (восстановления) различных фаз сна. Ведь сон человека представляет целую гамму особых функциональных состояний мозга - 1-ю, 2-ю, 3-ю и 4-ю стадии фазы медленного сна и фазу быстрого сна. Функции сна различны для фазы медленного сна и фазы быстрого сна. Основная функция фазы медленного сна - восстановительная. Вместе с тем в последние годы стало ясно, что в функцию медленного сна входит и оптимизация управления внутренними органами. Функции фазы быстрого сна - переработка информации, полученной в предшествующем бодрствовании, и создание программы поведения на будущее. Во время фазы быстрого сна клетки мозга чрезвычайно активны, однако информация от органов чувств к ним не поступает и на мышечную систему не подается.
Медицинское и социальное значение инсомнии сейчас активно изучаются. Инсомнию нельзя отнести к разряду легких недомоганий. Недостаток сна проявляется в быстром утомлении в дневное время, снижении активности и работоспособности. Кроме того, проведенные исследования показали, что редких случаях длительные и выраженные расстройства сна могут приводить к более серьезным последствиям - усилению психических нарушений и снижению познавательных способностей. Показано, что инсомния тесно ассоциирована с так называемыми психосоматическими заболеваниями - артериальной гипертензией, хроническим гастритом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др. В проводившихся недавно в России исследованиях, в том числе в нашей клинике, было показано, что у больных с нарушениями сна гипертоническая болезнь течет более тяжело и труднее корректируется.
Безусловно, первым лечебным мероприятием должно быть устранение причины инсомнии. Однако в ряде случаев сделать это невозможно. Очень часто встречаются ситуации, когда назначения «этиологического» лечения инсомнии недостаточно для полной ее коррекции и требуется дополнительное применение снотворных препаратов. Поэтому общие принципы выбора снотворных ЛС необходимы врачам всех специальностей.
Снотворные препараты классифицируют по химическому строению и продолжительности действия (табл. 1).
Механизм действия снотворных средств. Все снотворные средства укорачивают время засыпания (латентный период сна) и удлиняют продолжительность сна, но по-разному влия¬ют на соотношение парадоксального и медленноволнового сна (табл. 2). Пре¬параты, оказывающие минимальное воздействие на основные фазы сна, наиболее предпочтительны при лечении инсомнии («бессонницы»). Так, например, барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяже¬лых случаях инсомнии, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, подавляя парадоксальную фазу. Барбитураты, взаимо-действуя с аллостерическим участком ГАМК-рецепторного комплек¬са, повышают рецепторную чувствительность к ГАМК. Считают, что снотворный, противосудорожный и транквилизирующий эффекты барбитуратов обусловлены ГАМК-ергическим действием. Наряду с раскрытием ионных каналов для ионов хлора они угнетают адренер¬гические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран для ио¬нов натрия, и подавляют дыхание митохондрий нервной ткани. Замед¬ляя восстановление синаптической передачи, барбитураты угнетают стимулируюшие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга.
Наиболее широко в качестве снотворных препаратов в настоящее время применяют производные бензодиазепинового ряда, которые также усиливают тормозное влияние ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС) за счет повыше¬ния рецепторной чувствительности. В отличие от барбитуратов они в меньшей степени изменяют нор¬мальную структуру сна (несколько редуцируют представленностъ как парадоксальной фазы, так и медленноволнового сна и увеличивают число «сонных веретен»), значительно менее опасны в отношении формирования лекарственной зависимости и не вызывают выражен¬ных побочных эффектов.
Зопиклон и золпидем являются представите¬лями совершенно новых классов химических соединений. Механизм действия этих ЛС отличается от бензодиазепинов. Золпидем изби¬рательно действует на WI бензодиазепиновые рецепторы, представ¬ляющие собой супрамолекулярный комплекс ГАМК-А рецепторов. Следствием этого является облегчение ГАМК-ергической нейропере¬дачи. Зопиклон непосредственно связывается с макромолекулярным хлорионным комплексом, регулируемым ГАМк. Увеличение потока поступающих ионов Cl вызывает гиперполяризацию мембран и тем самым сильное торможение ассоциированного нейрона. В отличие от бензодиазепинов новые препараты связываются только с центральны¬ми рецепторами и не обладают сродством к периферическим бензоди¬азепиновым рецепторам. В отличие от бензодиазепинов зопиклон не влияет на продолжительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу сна, важную для физического восстановления. Золпидем менее последовательно удлиняет медленоволновый сон, но более часто, особенно при длительном применении, увеличивает парадоксальную фазу сна.
Выбор снотворного лекарственного средства следует делать с учетом причин и характера нарушений сна, а также свойств самого препарата (например, длительности действия).
Короткодействующий препарат почти не вызывает кумуляции, но сон может быть пролонгирован недостаточно. И наоборот, препараты со средним и длительным периодом полужизни (период полувыведения, Т1/2) дают хороший восьмичасовой сон, но вызывают утреннюю сонливость. Кроме того, в отличие от долгодействующих препаратов, снотворные с короткой и средней длительностью действия вызывают более резкие явления синдрома отмены с рецидивом нарушений сна (так называемая бессонница отнятия) и обострением дневной тревоги (тревога отнятия).
Барбитураты в терапевтических дозах не оказывают влияния на экскрецию мочи, однако при в/в введении отмечается уменьшение количества мочи из-за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие как непосредственного их действия на почечные канальцы, так и стимуляции антидиуретического гормона.
В последние годы барбитураты все реже применяются в качестве снотворных средств. Это обусловлено несколькими причинами: они часто и быстро формируют лекарственную зависимость; жизненно опасны при передозировке; противопоказаны при алкоголизме, почечной, печеночной или дыхательной недостаточности, порфирии и некоторых других заболеваниях; вызывают многочисленные выраженные побочные эффекты (дневную сонливость, заторможенность, чувство отупения в голове, ослабление концентрации внимания, атаксию, пародоксальные реакции возбуждения и др.); стимулируют метаболическую активность печени, снижая эффективность многих лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, хинидина, глюкокортикостероидов, пероральных антидиабетических и эстрогеннопрогестероновых препаратов, трициклических антидепрессантов, некоторых антибиотиков и сульфаниламидов) и влияют на другие фармакокинетические параметры многих ЛС.
При лечении длительной невротической бессонницы, в которой ведущую роль играют тревожные переживания, хороший результат дает однократное (на ночь) применение бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения (диазепам, флунитразема, нитразепам, клоразепам и др.). При транзиторных или временных нарушениях сна, связанных, например, с эмоционально-стрессовыми переживаниями, смещением циркадианных ритмов, в ночь перед хирургическим вмешательством например, часто используют снотворные с коротким (мидазолам, зопиклон, золпидем и др.) или средним периодом полувыведения (продолжительностью действия).
Однако нередко при приеме бензодиазепиновых производных отмечают нарушения памяти, в том числе в виде антероградной амнезии. Эти расстройства особенно часто встречаются у лиц пожилого возраста. Следует помнить, что при лечении пожилых людей терапию снотворными ЛС следует начинать с небольших доз (примерно на 50% меньше обычной), повышение доз нужно проводить более постепенно.
Длительного приема снотворных средств следует избегать в связи с возможностью быстрого развития явлений привыкания к ним.
В качестве снотворных нередко используют некоторые антигистаминные средства (табл. 1 и 2). Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, обладают значительным «последействием» (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов является отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении.
Одним из представителей антигистаминных средств, используемых в качестве снотворных средств, является доксиламина сукцинат (Донормил), известный с 1948 г. Этот препарат класса этаноламинов из группы блокаторов гистаминовых H1-рецепторов. Оказывает седативное и атропиноподобное действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, при этом не оказывая отрицательного влияния на фазы сна. Доксиламина сукцинат хорошо абсорбируется из кишечника. Cmax достигается через 2 ч после приема таблеток, покрытых оболочкой, и через 1 ч после приема таблеток шипучих. Доксиламина сукцинат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения (T1/2) составляет 10 ч. Выраженность седативного действия сопоставима с барбитуратами. Длительность действия - 6-8 ч. Основная часть активного вещества (около 60%) выводится в неизмененном виде с мочой.
Показанием к применению Донормила являются расстройства сна. Пациентам в возрасте старше 15 лет назначают по 1/2-1 таблетки за 15-30 мин до сна. Продолжительность лечения - до 2 нед. Из побочных эффектов возможны дневная сонливость, а также сухость во рту, нарушения аккомодации, запор, задержка мочеиспускания (связаны с холиноблокирующим действием препарата). Однако следует отметить, что все побочные эффекты встречаются очень редко и выраженность их в абсолютном большинстве случаев минимальна. Противопроказаниями к применению Донормила являются: глаукома; затрудненное мочеиспускание, обусловленное доброкачественной гиперплазией предстательной железы; беременность (хотя в экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного, эмбриотоксического действия препарата); лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 15 лет; повышенная чувствительность к препарату.
Следует также отметить, что пациентам, которым показана диета с ограничением поваренной соли, следует учитывать, что в каждой шипучей таблетке содержится 484 мг натрия. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя. Пациент должен быть информирован о том, что при пробуждении среди ночи после приема препарата возможна заторможенность или головокружение. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие: при одновременном приеме с антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, опиоидными анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами наблюдается усиление угнетающего действия Донормила на ЦНС. При одновременном приеме Донормила с атропином или другими атропиноподобными средствами, имипрамином, противопаркинсоническими антихолинергическими препаратами, дизопирамидом, производными фенотиазина повышается риск возникновения антихолинергических побочных эффектов: сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания. Этанол усиливает седативное действие Донормила.
Эффективность и безопасность Донормила у больных с нарушениями сна, в том числе и при наличии соматической патологии подтверждена целым рядом исследований. Так, Я.И. Левин и соавт. проводили открытое несравнительное исследование препарата Донормил у больных инсомнией. Исследователи сообщили, что под влиянием Донормила улучшились такие субъективные характеристики сна, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утреннего пробуждения, что в конечном счете привело к увеличению суммарной балльной оценки на 37% (анкета, оценивающая субъективные характеристики ночного сна), при этом данный показатель почти достиг уровня здоровых людей. Объективные полисомнографические исследования подтвердили «субъективную» эффективность Донормила, о чем свидетельствуют: снижение длительности засыпания, увеличение длительности сна, увеличение времени фазы быстрого сна, улучшение индекса качества сна. Авторы сообщают, что переносимость лечения Донормилом была хорошей. Все пациенты полностью прошли планируемый курс лечения. Кроме того, на фоне терапии Донор¬ми¬лом не было отмечено ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний. В 81% случаев врачи оценивали эффективность препарата на «5» и «4», безопасность в 97,9% - на «отлично» и «хорошо».
Целью исследования, выполненного под руководством д.м.н. С.П. Маркина, было изучение нарушений сна у постинсультных больных и возможности их коррекции с помощью Донормила. Всего обследовано 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте 50-60 лет, перенесших ишемический инсульт давностью 2-3 недели. Различные нарушения сна отмечались в 100% случаев.
Согласно проведенному анкетированию до лечения нарушения сна выявлены более чем у половины больных, а пограничные значения функции сна - у четверти из обследованных. Были нарушены все анализируемые параметры ночного сна: время засыпания, продолжительность и качество сна, качество пробуждения, наблюдались ночные пробуждения, сновидения. В дальнейшем все пациенты были разделены на основную и контрольную группы. Пациенты основной группы принимали Донормил в дозе 15 мг (1 таблетка) за 15-30 мин до сна на протяжении 14 дней. Больные же контрольной группы получали лишь плацебо.
Как показали результаты исследования, применение Донормила способствовало достоверному улучшению сна (включая сон по всем его характеристикам) у пациентов, получавших Донормил. Так, сократилось время засыпания, увеличилась продолжительность сна, реже отмечались ночные пробуждения и сновидения, улучшилось качество сна и пробуждения. У па-циентов, которым не проводили коррекцию выявленных нарушений сна Донормилом (контрольная группа или группа плацебо), изменений параметров ночного сна через 2 нед. наблюдения не зафиксировано.
Также сообщается, что Донормил не давал побочных эффектов и хорошо переносился больными. Полученные данные позволили автору сделать вывод о том, что применение Донормила при лечении инсомнии у больных, перенесших инсульт, способствует нормализации сна и при этом хорошо переносится.
Таким образом, учитывая высокую безопасность доксиламина, возможно рекомендовать его в качестве препарата «первой линии» в лечении первичной инсомнии, при отсутствии у пациента очевидных противопоказаний к его назначению: гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания различного генеза, беременность, кормление грудью, возраст до 15 лет. Все это позволяет рекомендовать широкое использование данного препарата для использования в общеклинической практики для коррекции инсомнии у больных с соматической патологией.

Литература
1. Левин Я.И. Радости и печали сна. //РМЖ 2008. Болевой синдром. Специальный выпуск, с. 27-31.
2. Левин Я.И., Стрыгин К.Н. Донормил в терапии инсомнии. //Лечение нервных болезней. 2005, .том 6, № 2 (16).
3. Клиническая фармакология. Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса. Москва, издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2008, с. 972-979.
4. Маркин С.П. Влияние нарушений сна на эффективность восстановительного лечения больных, перенесших инсульт. //РМЖ 2008, т. 16, № 12, с. 1677-1681.

Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.

Виды бессонницы :

Различают 3 основные формы нарушения сна:

1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.

2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.

3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.

Классификация:

1. Производные бензодиазепина:

1.1. Средней продолжительности действия:

Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)

Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)

Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)

1.2. Короткого действия:

Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)

1.3. Длительного действия:

Феназепам (Т1/2 = 100 ч)

Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)

2. Производные барбитуровой кислоты:

2.1. Препараты длительного действия:

Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)

Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)

2.2. Препараты средней продолжительности действия:

Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)

3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):

Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras

Фенибут - Phenibutum

4. Препараты других групп:

Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)

Ивадал – Ivadalum (Золпидем)

Донормил – Donormilum (Доксиламин)

Хлоралгидрат – Chlorali hydras

Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)

Мелатонин (Мелаксен)

Сравнительная характеристика препаратов разных групп:

Производные бензодиазепина :

Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.

Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.

Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.

Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).

Применяют:

При затруднении засыпания, препараты

При нарушение сна в целом, средней продолжительности

При коротком сне у пожилых людей. действия

Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.

Побочные действия:

После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);

При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);

Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).

Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.

Барбитураты:

Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).

Механизм действия:

Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;

Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;

Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.

Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.

Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.

Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:

Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;

Увеличение доли «быстрого» сна;

Медленное восстановление нормальной физиологии сна;

Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);

Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;

После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;

Лекарственная зависимость;

Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.

Производные ГАМК:

Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.

Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.

Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.

Препараты других групп:

Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.

Побочное действие: возможны аллергические реакции.

Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.

Побочное действие:

Сухость во рту;

Нарушение зрения;

Задержка мочеиспускания;

Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.

Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.

Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.

Осложнения и токсические эффекты:

1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);

2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);

3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.

4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;

5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.

Острое отравление снотворными :

Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;

Подавление всех рефлексов;

Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;

Понижение артериального давления;

Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;

Ателектаз и отек легких.

Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.

Промывание желудка;

Форсированный диурез;

Назначение щелочей;

Снотворные средства - это лекарственные препараты, способствующие засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность и глубину сна. Они подавляют межнейронную (синаптическую) передачу в ЦНС.

Классификация снотворных препаратов

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: производные бензодиазе-нину - нитразепам, диазепам (седуксен, сибазон), феназепам, нозе-пам, лоразепам, триазолам, мидазолам.

2. Препараты различного химического строения - Зопиклон (имован), золпидем (санвал, ивадал), доксиламин (донормил), бромизовал.

3. Снотворные средства наркотического типа действия

а) Производные барбитуровой кислоты: этаминал-натрий, барбамил, фенобарбитал, метогекситал (бриетала), ипронал.

б) Алифатические соединения: хлоралгидрат.

Производные бензодиазепина проявляют анксиолитическое (устранение психического напряжения), снотворное, седативное (успокаивающее), противосудорожное и мьязоворозслаблювальний эффекты. Механизм их снотворного действия связывают с взаимодействием со специальными бензо- диазепиновимы рецепторами, в результате чего они усиливают ГАМК (у-аминомасляная кислота) миметический, то есть тормозной, влияние на ЦНС.

Снотворный эффект после применения нитразепама наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Нитразепам потенцирует действие средств для наркоза, спирта этилового. Препарат кумулирует. При длительном применении вызывает привыкание. В отличие от барбитуратов, оказывает незначительное влияние на структуру сна, вызывает меньший риск развития лекарственной зависимости.

Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах и в комбинации с противосудорожными средствами для лечения больных эпилепсией.

Побочные эффекты: сонливость атаксия; нарушение координации движений; редко - тошнота, тахикардия, аллергические реакции.

Нитразепам противопоказан женщинам в период беременности, при миастении, заболеваниях печени и почек с нарушением их функций, а также водителям и другим лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.

Зопиклон (имован) оказывает седативное и снотворное действие. После приема препарата быстро наступает сон, который характеризуется нормальной структурой и длительностью (6-8 ч) фаз, не вызывает постсомнических нарушений. Применяют при нарушении сна (нарушение засыпания, ночные и ранние пробуждения, ситуационное и хроническая бессонница).

Побочные эффекты: горький или металлический привкус во рту, тошнота, рвота, раздражительность, подавленное настроение, редко-крапивница, сыпь, сонливость при пробуждении.

Золпидем (ивадал, санвал) - оказывает выраженное снотворное и седативное действие и незначительный анксиолитический, мьязоворозслаблювальний, противосудорожное эффект. Препарат практически не влияет на фазы сна. При употреблении внутрь быстро всасывается, действует 5-6 ч. Применяют при нарушении сна.

Побочные эффекты: аллергические реакции, артериальная гипотензия, атаксия, диспепсические явления, сонливость.

При длительном применении возможны привыкание и лекарственная зависимость.

Доксиламин (донормил) - препарат с выраженным седативным и М-холиноблокувальною действием. Вызывает снотворный эффект, сокращает время засыпания, продлевает продолжительность и качество сна, не влияет на его физиологические фазы. Применяют при нарушении сна, инсомнии.

Побочные эффекты: возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, возникновение сонливости.

Бромизовал (бромурал) - оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие, хорошо переносится. Назначают внутрь как успокаивающее средство по 0,3-0,6 г 1-2 раза в день и как снотворное - по 0,6-0,75 г на прием за полчаса до сна.

К снотворных средств с наркотическим типом действия относятся производные барбитуровой кислоты. Барбитураты имеют существенные недостатки и применяют их как снотворные ограничено.

Фенобарбитал - назначают как снотворное средство за 1 ч до сна (продолжительность действия - 6-8 ч) и как успокаивающее и противосудорожное средство. Для лечения больных эпилепсией назначают по схеме, начиная с дозы 0,05 г 2 раза в день, постепенно повышая дозу до устранения приступов, а для заключительного курса дозу постепенно снижают. Фенобарбитал обладает способностью вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, что следует учитывать при комбинированном применении с другими препаратами, эффект от которых может при этом снижаться.

Этаминал натрия назначают внутрь при нарушении засыпания за 30 мин до сна и как успокаивающее средство.

Побочные эффекты снотворных: постсомнических нарушения: сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации, менструального цикла; раздражительность, невроз и даже психоз (вследствие сокращения парадоксальной фазы сна) психическая и физическая зависимость (наркомания) и толерантность вследствие длительного применения; симптомы абстиненции: потливость, нервозность, нарушения зрения; диспепсические явления; аллергические реакции.

Фармакобезпека:

-регламентоване Хранение, отпуск и назначение; - Курс лечения производными бензодиазепина составляет 7-14 дней, а барбитуратами - 2 нед.;

- Отменять препарат следует постепенно;

- Нельзя применять в период беременности и кормления грудью

- При лечении запрещено употреблять алкоголь;

- Необходимо предупредить пациентов о свойство препаратов вызывать последействие, что может негативно повлиять на их прооресийну деятельность.

Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии).
Нарушения сна широко распространены в современном мире: 90 % людей хотя бы один раз страдали бессонницей, 38 - 45 % населения недовольны своим сном, 1/3 популяции страдает эпизодическими или постоянными расстройствами сна, требующими лечения. Бессонница - одна из серьезных медицинских проблем у людей старческого возраста. При психогенно обусловленных невротических и психотических расстройствах частота бессонницы достигает 80 %.
Бодрствование включается и поддерживается восходящей ретикулярной формацией среднего мозга, которая оказывает на кору больших полушарий неспецифическое активирующее влияние. В стволе мозга при бодрствовании преобладает деятельность холинергических и адренергических синапсов. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) бодрствования десинхронизирована - высокочастотная и низкоамплитудная. Нейроны генерируют потенциалы действия несинхронно, в индивидуальном непрерывном, частом режиме.
Продолжительность сна у новорожденных составляет 12 - 16 ч в сутки, у взрослых - 6 - 8 ч, у пожилых - 4 - 6 ч. Сон регулируется гипногенной системой ствола мозга. Ее включение связано с биологическими ритмами. Нейроны дорзального и латерального гипоталамуса выделяют медиатор орексин А (гипокретин), контролирующий цикл бодрствование-сон, пищевое поведение, деятельность сердечно-сосудистой и эндокринной систем.
По данным полисомнографии (электроэнцефалография, электроокулография, электромиография) в структуре сна выделяют медленную и быструю фазы, объединенные в циклы по 1,5 - 2 ч. В течение ночного сна сменяется 4 - 5 циклов. В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало, в утренних циклах его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75 - 80%, быстрый сон - 20

• 25% продолжительности сна.

1. - поверхностный сон, или дремота (а-, р- и 0-ритмы на ЭЭГ);
2. - сон с сонными веретенами (сонные веретена и 0-ритм);
3. - IV - глубокий сон с 5-волнами.

фазе быстрого сна увеличивается синтез РНК и белка в мозге.
Дефицит медленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, снижением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью. Недостаточная продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межличностных и профессиональных проблем, возбуждению, галлюцинациям. Выполнение сложных задач, которые требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется.
При депривации одной из фаз сна в восстановительном периоде компенсаторно происходит ее гиперпродукция. Наиболее ранимы быстрый сон и глубокие стадии (III - IV) медленного сна.
Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3

• 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:

1. генерация - производные барбитуровой кислоты (барбитураты);

Таблица 30. Снотворные средства

Таблица 31. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна

Примечание. | - повышение, 4 - снижение, - отсутствие изменений.

1. генерация - производные бензодиазепина, этаноламина, соединения алифатического ряда;
2. генерация - производные циклопирролона и имидазопиридина. Информация о снотворных

развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ, ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III - IV стадии и быстрый сон сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия. ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты ограничивают использование триазолама в медицинской практике.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 - 4 нед. систематического приема, препаратов короткого действия - в течение 3 - 14 дней. Ни одно из проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед. регулярного употребления.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При апноэ (греч. а - отрицание, рпое - дыхание) дыхательный поток прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ - ниже 50%. Число эпизодов составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность - 10 - 40 с.
Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, сексуальными проблемами.
Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, их связь с белками крови составляет 70 - 99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Триазолам окисляется цитохромом Р-450. а-Окситриазолам и неизмененные оксазепам и темазепам присоединяют глюкуроновую кислоту (см. схему в лекции 29).
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

Производные циклопирролона и имидазопиридина
Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМКА-рецептора усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ю1 и ю2, золпидем - только на ю1.
Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна). В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.
Зопиклон и золпидем имеют биодоступность при приеме внутрь - 70%, быстро всасываются из кишечника. Связь с белками зопиклона составляет 45%, золпидема - 92 %. Препараты хорошо проникают через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный. Зопиклон при участии изофермента ЗА4 цитохрома Р-450 печени преобразуется в N-оксид со слабой фармакологической активностью и в два неактивных метаболита. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и желчью (16%). Золпидем окисляется тем же изоферментом в три неактивных вещества, которые выводятся с мочой (1 % в неизмененном виде) и желчью. У людей старше 70 лет и при заболеваниях печени элиминация замедляется, на фоне почечной недостаточности - изменяется несущественно.
Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 - 2 % пациентов вызывают головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация - 0,02 %).
Производные алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2 - 3 до 6 - 7 ч. Механизм действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.
Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна. Последействие и синдром отдачи отсутствуют.
Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах - снотворный и противосудорожный, в больших дозах - наркозный эффекты.
Производные этаноламина
ДОКСИЛАМИН блокирует Нгрецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. По эффективности при бессоннице он сравним с производными бензодиазепина. Препарат обладает дневным последействием, так как его период полуэлиминации составляет 11 - 12 ч. Выводится в неизмененном виде (60%) и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью. Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических М-холинорецепторов, включают сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурию, повышение температуры тела. У пожилых людей доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при гиперчувствительности, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.
Барбитураты
В группе барбитуратов сохранили относительное значение ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ. Этаминал-натрий оказывает снотворное влияние через 10 - 20 мин, сон продолжается 5 - 6 ч.

Фенобарбитал действует через 30 - 40 мин в течение 6 - 8 ч.
Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы. При этом удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов. Кроме того, они тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС - ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатные рецепторы) глутаминовой кислоты.
Барбитураты подавляют систему бодрствования - ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна - таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.
Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна. В картине сна преобладают II и III фазы медленного сна, сокращаются поверхностная I и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие невроза и даже психоза. Отмена барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрекращающейся умственной деятельности. Вместо 4 - 5 эпизодов быстрого сна за ночь возникают 10 - 15 и даже 25 - 30 эпизодов. При приеме барбитуратов в течение 5 - 7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5 - 7 нед. У больных формируется психологическая зависимость.
Барбитураты обладают противогипоксическим, противосудорожным и противорвотным эффектами. Этаминал-натрий вводят в вену для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при эпилепсии.
Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагии, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают активность алкогольдегидрогеназы и синтетазы 8-аминолевулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.
Несмотря на индуцирующее влияние, фенобарбитал подвергается материальной кумуляции (период полуэлиминации - 100 ч) и оказывает последействие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Последействие этаминала-натрия выражено слабее.
Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме, индивидуальной непереносимости. При болевой бессоннице они вызывают делирий, усиливая восприятие боли.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ
Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования - сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны - перемена часовых поясов, стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокриннообменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне (апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).
Известны следующие клинические варианты бессонницы:

• пресомническая (ранняя) - затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
• интрасомническая (средняя) - частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
• постсомническая (поздняя) - мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя невыспавшимся, не может заснуть.

• на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как
  бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством разбитости, отсутствием отдыха.

• терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема растительных седативных средств;
• предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем, доксиламин);
• при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
• желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме - через день, два дня, на третий день, только на выходные;
• продолжительность курса терапии не должна превышать 3 - 4 нед., при потребности в длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты отменяют в течение 1 - 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
• пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе, особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами, учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости;
• в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
• если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо фармакотерапии используют психотерапию.

ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
Острое отравление
Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают галлюцинации, расстройства
артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания, сердечной деятельности, коллапс.
Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы - антагонист бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50% рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий - 0,7 - 1,3 ч вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия, рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных бензодиазепина - абстинентный синдром, при психозах - их обострение.
Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной (лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 - 25 % людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты. Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия - 2

• 3 г, для барбитуратов длительного действия - 4 - 5 г.

• сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии зрачки расширяются), угнетение рефлексов - роговичного, зрачкового, болевых, тактильных, сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены);
• угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);
• бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);
• нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;
• ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и нарушения биоэнергетики;
• коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;
• анурия как результат артериальной гипотензии.

реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 - 10 р

Продолжаем рассматривать нейротропные средства, которые делятся на 3 группы:

Средства, влияющие на афферентную иннервацию;

Центральнодействующие средства;

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, которые были рассмотрены на четырёх предыдущих лекциях.

Начинаем изучать средства, действующие на центральную нервную систему. Следует сразу отметить, что механизм действия многих средств, действующих на центральную нервную систему, до конца неясен, так как ограничены сведения о физиологии и патологии центральной нервной системы: во-первых, недостаточно изучены взаимоотношения между различными функциональными системами; во- вторых, нет полных данных о медиаторах и рецепторах, с которыми они взаимодействуют; в третьих, отсутствуют адекватные экспериментальные модели для большинства заболеваний центральной нервной системы. Тем не менее, благодаря многочисленным исследованиям в этой области, хотя и в общих чертах, мы можем представить механизм возникновения эффектов этих средств.

Центральнодействующие средства имеют большое значение для практической медицины. С помощью этих средств, во-первых, можно подействовать на разные отделы центральной нервной системы; например, на кору головного мозга психостимуляторами и седативными средствами; на подкорку антидепрессантами и антипсихотическими средствами; на спинной мозг препаратами группы стрихнина; во-вторых, с помощью этих средств можно по-разному изменять функциональное состояние центральной нервной системы: 1) повысить её активность психостимуляторами, аналептиками и общетонизирующими средствами; 2) вызвать её угнетение средствами для наркоза, снотворными средствами и др.

Фармакология снотворных средств.

Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают его нормальную продолжительность, но не течение, так как медикаментозный сон отличается от естественного. Следует отметить, что до сих пор до конца не ясен механизм возникновения сна. В медицине долго существовал взгляд И.П. Павлова на сон. Он говорил, что сон есть разлитое торможение коры, спускающееся на подкорку. Но с открытием микроэлектродной техники оказалось, что это не так. Было показано, что во сне некоторые структуры мозга не только не угнетены, а даже находятся в состоянии повышенной активности. Сон- особым образом организованная специфическая деятельность головного мозга (тоже ничего определенного нет, но нет и неправды). В организме есть две системы: гипногенная, к которой относятся некоторые структуры талямуса, гипоталямуса и каудальных отделов ретикулярной формации, при повышении ее активности наступает сон; пробуждающая система, к которой относится восходящая часть ретикулярной формации.

Роль восходящей части ретикулярной формации.

В 1949 году зарубежные нейрофизиологии показали активирующую роль восходящей части ретикулярной формации на кору головного мозга. При этом тонус клеток коры повышается, а рефлекторные реакции становятся более точными и выраженными. Она также поддерживает поток афферентных импульсов, идущих от анализаторов к коре головного мозга. Известно, что импульсы от анализаторов идут по специфическому пути к определенным клеткам коры головного мозга, то есть к корковому представительству анализаторов. При этом от специфического пути обязательно отходят коллатерали на восходящую часть ретикулярной формации, откуда импульсы распространяются веерообразно ко всем клеткам коры, повышая их активность. Это есть неспецифический путь поступления импульсов к коре головного мозга. Биологический смысл этих коллатералей заключается в том, что они способствуют более яркому восприятию импульсов, идущих по специфическому пути, придавая им определенную эмоциональную окраску (пример с тел.). Эти сведения необходимы не только для рассмотрения фармакодинамики снотворных средств, но и некоторых других средств, действующих на центральную нервную систему.

Структура сна.

Различают «медленный» и «быстрый» сон. Медленный сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный) сопровождается появлением на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокоамплитудных медленных волн. В эту фазу нет сновидений, повышается тонус блуждающего нерва, отсюда может быть брадикардия, некоторое снижение артериального давления, урежение дыхания, про- цессы синтеза веществ превалируют над процессами их распада. Медленный сон занимает 75-80% от всей продолжительности сна. «Быстрый» сон (парадоксаль- ный, заднемозговой, десинхронизированный) сопровождается появлением на ЭЭГ беспорядочных низкочастотных колебаний. В эту фазу отмечаются сновидения, быстрые движения глазных яблок, повышается тонус симпатических нервов, отсюда может возникнуть тахикардия, повышение артериального давления и его нестабильность, учащение дыхания, процессы распада веществ превалируют над процессами их синтеза. Этот сон менее глубокий и занимает 20-25% от всей продолжительности сна. Фазы меняются 4-5 раз в течение 7-8 часов. У детей первых месяцев жизни фаза быстрого сна несколько больше. Дефицит медленного сна вызывает хроническую усталость, тревогу, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность быстрого сна может вызвать повышенную возбудимость, неврозы (Маркова, Михайлов).

Причины бессонницы.

Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, пита-

ния, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д.

Виды бессонницы.

Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).

Эффекты снотворных средств:

1) снотворный, ради чего их в основном применяют;

2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;

3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;

4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;

5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.

Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:

производные барбитуровой кислоты,

производные бензодиазепина,

препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).

Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).

Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко , так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).

Проблемы возникающие при применении барбитуратов:

1.Как уже было сказано, они вызывают последействие.

2.Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсатор- но эта фаза удлиняется, в связи с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.

3.К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начи- нают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.

4.При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.

Производные бензодиазепина.

Они появились в 50- е годы прошлого столетия и являются препаратами второго поколения.

Механизм действия. Главным образом в лимбической системе, являющейся центром формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора. При этом чувствительность ГАМК-рецепторов повышается к ГАМК, а что будет дальше см. в механизме действия барбитуратов. При этом функциональная активность лимбической системы снижается, нарушается ее связь с другими структурами мозга, вследствие чего снижается эмоциональный фон, больной успокаивается, и засыпает. Их эффект связан также с возбуждением бензодиазепиновых рецепторов в восходящей части ретикулярной формации, что приводит к снижению ее функции, а что это значит, об этом говорилось ранее.

Классификация препаратов основана на фармакокинетике, т.е. на скорости элиминации из организма и степени их кумуляции, а соответственно на выраженности и длительности побочных эффектов, то есть последействия, которое выражается в виде общей и мышечной слабости, снижением умственной и физической работоспособности. К препаратам: 1) коротко действующим относится триазолам (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) к средней продолжительности действия – лоразепам, нозепам, темазепам, нитразепам (t 1 / 2 = от 12 до 24 часов); 3) длительно действующим – феназепам, флуразепам, диазепам (t 1 / 2 = 30-40 ч.). Эти средства все вызывают сон продолжительностью 6-8 часов и в настоящее время в качестве снотворных средств применяются широко. Именно они вытеснили из практической медицины большинство барбитуратов, потому что лучше. А именно: они меньше кумулируют и вызывают в связи с этим менее выраженное последействие, к ним медленнее, чем к барбитуратам, развивается привыкание и лекарственная зависимость, они меньше нарушают «структуру» сна, в связи с чем феномен «отдачи» у них выражен слабо.

В последнее время синтезированы золпидем и зопиклон, это препараты третьего поколения и относятся они к группе снотворных средств разного химического строения. Хотя они и не являются производными бензодиазепина, они также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы (один подтип) и похожи по фармакодинамике на производные бензодиазепина. Но в отличии от них они обладают большей избирательностью действия, а лучшей переносимостью. Флумазенил – функциональный антогонист производных бензодиазепина, золпидема и зопиклона (подробно о них в новой книге Харкевича).

Принципы назначения.

Снотворные средства оказывают симптоматическое действие, т.е. устраняют бессонницу, но не устраняют ее причину. Поэтому прежде, чем назначить эти средства, необходимо выяснить причину бессонницы и попытаться ее устранить. Снотворные средства применяют тогда, когда причина бессонницы не ясна или ясна, но ее устранить быстро не возможно, а больному надо помочь.

Выбор снотворного средства.

Если снотворное средство показано, необходимо правильно его выбрать. При юношеской бессоннице применяют снотворные средства более короткого действия, тогда как при старческой бессоннице – более длительного действия.

С одной стороны потребность в снотворных средствах в настоящее время растет, а при их применении возникают, как уже было сказано, много проблем. Поэтому подходить к их назначению в каждом отдельном случае необходимо индивидуально, и больной, получающий снотворные средства, должен находиться под наблюдением.

Острое отравление

Оно, как правило, бывает при умышленном применении больших доз этих средств. Характеризуется угнетением центральной нервной системы, при тяжелом отравлении может развиться кома, когда отсутствует сознание и ослаблена рефлек торная деятельность, угнетены жизненноважные центры, что приводит к уменьшению объема легочной вентиляции и к острой сосудистой слабости. Нарушается функция почек. При остром отравлении этими средствами проводится этиотропная и патогенетическая терапия. К этиотропной терапии относится промывание желудка водой, введение активированного угля, на котором осаждается снотворное средство и замедляется его всасывание. Необходимо также ввести солевое слабительное, например, сернокислую магнезию, которая не всасывается из кишечника, тем самым повышает в нем осмотическое давление, что приводит к увеличению объема химуса, а это раздражает барорецепторы кишечника, и возникает понос. Вместе с химусом выводится и снотворное средство. Для ускорения выведения уже всосавшегося снотворного средства проводят форсированный диурез, который заключается в введении большого количества изотонического раствора хлористого натрия, 5% раствора глюкозы и активного мочегонного средства, например, фуросемида (лазикса). 4% раствор гидрокарбоната натрия также ускоряет выведение снотворного средства. При тяжелом отравлении проводят гемосорбцию или гемодиализ (искусственная почка). Патогенетическая терапия направлена на устранение эффектов, вызванных снотворным средством, и на их профилактику. Для этого вводят функциональные антагонисты, например, аналептик кордиамин или психомоторный стимулятор кофеин-бензоат натрия. Эти средства, стимулируя жизненноважные центры, повышают потребность мозговой ткани в кислороде. Их применяют только при легких форма отравления, когда дыхательный и сосудодвигательный центры не очень угнетены и могут возбудиться функциональными антагонистами. В этом случае повышение потребности мозговой ткани в кислороде нивелируется, т.е. перекрывается восстановлением функции жизненноважных центров. И состояние улучшается. При тяжелом отравлении аналептики или психомоторные стимуляторы противопоказаны в связи с тем, что очень угнетенные центры возбудиться не могут, а потребность в кислороде мозговой ткани все равно растет. При этом увеличивается кислородный дефицит головного мозга, и состояние пациента ухудшается. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. При сосудистой слабости вводят внутривенно прессорные средства, например, мезатон, при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды. Из-за уменьшения объема легочной вентиляции может возникнуть пневмония, поэтому таким больным с профилактической целью назначают антибактериальные средства (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.). Прогноз зависит от дозы снотворного средства, своевременного начала лечения и состояния организма.

Хроническое отравление снотворными средствами сопровождается сонливостью, общей слабостью, возможны различные психические нарушения, могут нарушаться функции внутренних органов. Возможно развитие лекарственной зависимости. При лечении этого состояния снотворные средства отменяют постепенно и проводят симптоматическую терапию.