Интерфероны — обобщенное наименование, в составе которых соединяются ряд белков с похожими свойствами, производимых клетками организма человека в ответ на проникновение инфекционного агента (вируса). Именно при помощи интерферонов наши клетки не допускают развития инфекционного заболевания (вырабатывается иммунитет).

Фармакологическое действие

Один из представителей этой группы — гамма-интерферон, который входит в состав "Ингарона". Обладает противовирусными свойствами, повышает сопротивляемость человеческого организма к инфекции (иммунитет). Иммунный интерферон является наиважнейшим представителем специфических молекул, несущих информацию. Далее рассмотрим подробное описание данного препарата.

Интерферон гамма: инструкция по применению

Это сухое вещество (лиофилизат) для изготовления жидкого средства (раствора). При попадании его в клетку организма активируются метаболические процессы в клетках-мишенях, разрушая внутриклеточные патогенные микроорганизмы. Лекарственный препарат оказывает противоопухолевое (приостанавливает рост и деление клеток) и противовирусное (тормозит размножение вирусов) действие.

Показания

Гамма-интерферон применяется при таких заболеваниях (внутримышечное и подкожное введение):

• хронические вирусные гепатиты группы С, В, D;
• саркома Капоши и инфекция, вызванная патогенными микроорганизмами на фоне заболевания ВИЧ/СПИД при безрезультатном консервативном лечении;
• болезни легких (туберкулез);
• онкозаболевания (рак: крови — миеломная болезнь; почки — почечно-клеточная карцинома; лимфатической системы — волосатоклеточный лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз; пищеварительного тракта — карциноидные опухоли, включая стадии с метастазами);
• злокачественная меланома (раковая опухоль из окрашенных (пигментных) клеток) и дисплазия шейки матки (присутствие атипичных клеток) ;
• папилломатоз;
• герпес глаз;
• опоясывающий лишай;
• простатит;
• хроническое заболевание, вызванное хламидиями (хламидиоз);
• чешуйчатый лишай (псориаз);
• ревматоидное воспаление суставов (артрит);
• хронический гранулематоз с преобладающим поражением кожи и нервной системы (лепра);
• воспаление верхних слоев кожи (экзема) и хроническое заболевание кожных покровов, вызванное аллергенами (атопический дерматит).

Интраназальное введение (содержащие вещество интерферон-гамма капли):

• ОРВИ;
• грипп, включая вид «птичьего» происхождения.

Противопоказания

Для интраназального применения: дети до семилетнего возраста.

Для введения под кожу или внутримышечно:

• заболевания, связанные с нарушением иммунной системы организма;
• сахарный диабет;
• рассеянный склероз;
• хронический вторичный сифилис;
• нарушение ритма и недостаток поступления кислорода к мышце сердца (ишемия), недостаточность кровообращения;
• эпилепсия;
• одновременное использование с группами противоопухолевых препаратов (цитостатики) и облучением.

Для двух видов препарата:

• непереносимость к составляющим лекарственного средства;
• беременность.

Способы применения и дозировка

При каждом заболевании доза вещества гамма-интерферон рассчитывается отдельно (индивидуально).

Для уколов содержимое пузырька растворяют в 2 мл изотонического раствора.

При лечении больных гепатитами, ВИЧ и туберкулезом легких норма препарата составляет 500 000 МЕ. Делается 1 раз в сутки каждый день или через день. Продолжительность назначения - от одного до трех месяцев, при необходимости повтор уколов через 30-60 дней.

Для профилактических мер (осложнения при лепре) назначают в суточной норме 500 000 МЕ, единожды в 24 часа или через день. Лечение от 5 до 15 уколов. При неэффективности лечение продолжают или назначают вторично через 14 дней.

При онкозаболеваниях норма в сутки 500 000 МЕ делается 1 раз в 24 или в 48 часов.

Для лечения герпеса, хламидиоза и лишая вводят 500 000 МЕ подкожно единожды через день. Длительность лечения - 5 уколов.

При простатите назначают подкожно по 100 000 МЕ через день 1 раз в 24 часа 10 инъекций.

Для лечения папилломатоза применяют в дозировке 100 000 МЕ под кожу 1 раз ежедневно или через день (только после криодиструкции) на протяжении десяти дней.

Для введения капель в носовую полость сухое вещество интерферон гамма разводят 5 мл стерильной воды.

С целью профилактики гриппа или ОРЗ и при сильном охлаждении организма назначают по две-три капли препарата в два носовых хода за 30 минут до завтрака через день. Длительность курса - 10 дней. Для равномерного распределения капель в носу необходимо помассировать носовые крылья в течение некоторого времени.

Побочные действия

Состояние как при заболевании гриппом: температура до 38,5 градусов, ломота в области суставов и мышц, головная боль и общее болезненное состояние.

Со стороны желудочно-кишечного тракта гамма-интерферон может давать: боли в желудке, тошноту, рвоту, расстройство стула (диарея, запор).

Нарушение нервной системы - снижение настроения (депрессивное состояние), нарушение сна (бессонница), беспокойство, мигрень, головокружение, расстройство сознания. В единичных случаях могут быть видения и суицидальные мысли.

Аллергическая реакция: кожная сыпь в форме волдырей (крапивница), сильное покраснение кожного покрова (эритема), отек Квинке, злокачественная эксудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны системы кровообращения: снижение численности эритроцитов (анемия), уменьшение общего количества тромбоцитов и понижение содержания в крови лейкоцитов.

Нарушение дыхательных путей: кашель, учащенное или затрудненное дыхание, синусит, воспаление легких (пневмония).

Нежелательно принимать лекарства с сосудосуживающими препаратами.

Передозировка и применение с другими лекарственными средствами не описаны.

Особое примечание: при тяжелых побочных действиях незамедлительно прекращают прием лекарства.

Влияния на управление автомобилем и сложной техникой не выявлено.

Лекарство интерферон гамма входит в состав препарата «Ингарон».

Существуют также аналогичные лекарственные препараты. Интерферон гамма аналоги имеет следующие (похожи по описываемому действующему веществу): "Интрон", "Инферон", "Виферон" и другие.

Метод определения Иммуноферментный анализ

Исследуемый материал Цельная кровь (гепарин)

Доступен выезд на дом

Уровень циркулирующего интерферона (сывороточный интерферон).

Спонтанная продукция интерферона in vitro.

Индуцированный синтез альфа-интерферона in vitro.

Индуцированный синтез гамма-интерферона in vitro.

Дополнительные тесты:

• Определение чувствительности к препаратам интерферона ( - Ингарон, - Интрон, - Реаферон, - Реальдирон, - Роферон).
• Определение чувствительности к индукторам интерферона ( - Амиксин, - Кагоцел, - Неовир, - Циклоферон).
• Определение чувствительности к иммуномодуляторам ( - Галавит, - Гепон, - Иммунал, - Имунофан, - Иммуномакс, - Ликопид, - Полиоксидоний, - Тактивин, - Тимоген, - Имунорикс, - Панавир, - Изопринозин).

Препараты интерферона широко используют в медицине. Эффекты интерферонов непрямые – активация интерферонами специфических рецепторов вызывает каскад клеточных процессов, приводящих к индукции специфических стимулируемых интерферонами генов, кодирующих синтез множества белков, которые и обеспечивают противовирусные эффекты, противоопухолевое и антипролиферативное действие интерферонов. Индуцируемые интерферонами белки включают: ферменты, транскрипционные факторы, клеточные поверхностные гликопротеиды, цитокины, хемокины и другие факторы, действие которых продолжают исследовать. Продукция интерферонов клетками является преходящей, временной - «молчащие» в норме гены интерферонов индуцируются под действием продуктов вирусного и микробного происхождения и химических индукторов.

Интерфероны делят на три типа (α, β и γ), которые ассоциируют с определёнными функциями и определёнными клетками-продуцентами. Интерфероны α и β , несмотря на значительные структурные различия, имеют общие рецепторы и сходные функции. Вместе их называют также интерфероны I типа, или кислотно-стабильные интерфероны, в отличие от интерферона-γ, который имеет свои рецепторы и частично отличающиеся функции (он известен также как интерферон II, или кислотно-лабильный интерферон).

Интерферон α (выявлено более 20 его субтипов) — основной интерферон, который синтезируется в культуре лейкоцитов, индуцированной вирусом. Главными продуцентами ИФН-α являются плазмацитоидные дендритные клетки, существенный вклад в ИФН-α-продуцирующую способность крови вносят моноциты. Основные его функции – противовирусная активность и активация естественных киллеров.

Интерферон β - основной интерферон, продуцирующийся культурой фибробластов, индуцированной двухспиральной РНК. Его основные продуценты – фибробласты, эпителиальные клетки и макрофаги, основная функция – противовирусная активность.

Интерферон γ - основной интерферон, продуцирующийся иммунологически стимулированной (митогенами или антигенами) культурой лимфоцитов. Основные клетки-продуценты ИФН -γ - Т-лимфоциты. Основная функция гамма-интерферона – иммунорегуляция (включая активацию макрофагов, усиление Th1-ответа, индукцию экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости типа II на антигенпрезентирующих клетках и др.); также как и другие интерфероны, он проявляет противовирусную и антипролиферативную активность. Все клетки животных способны продуцировать интерфероны, определенные клетки (лейкоциты и фибробласты) могут продуцировать более одного типа - как ИФН-α таки ИФН-β.

Исследование параметров интерферонового статуса позволяет выявить недостаточность системы интерферона. Оценка выявляемых изменений может служить ориентиром при диагностике, лечении и прогнозе заболеваний как вирусной, так и невирусной этиологии. Здоровые люди характеризуются низким уровнем сывороточного интерферона и высокими значениями индуцированного синтеза интерферонов. Стрессы и острые вирусные инфекции, аллергические состояния сопровождаются повышением уровня циркулирующего интерферона и снижением уровня индуцируемой продукции альфа- и гамма-интерферонов лейкоцитами. При бронхиальной астме, крапивнице уровень циркулирующего интерферона коррелирует с тяжестью заболевания.

Хронические вирусные инфекции (герпес, гепатит), рассеянный склероз сопровождаются подавлением всех показателей интерферонового статуса. Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) характеризуются подавлением индуцируемой продукции альфа-интерферона. Острый лимфолейкоз, злокачественные образования сопровождаются подавлением индуцируемой продукции гамма-интерферона. Результаты исследования интерферонового статуса следует рассматривать в комплексе с остальными лабораторными и клинико-анамнестическими данными. Снижение продукции альфа- и гамма- интерферона, которое может быть и причиной, и следствием острых и хронических вирусных заболеваний, свидетельствует о врождённом или приобретённом дефиците системы интерферонов и может рассматриваться как показание для интерферон-стимулирующей терапии. Нормализация показателей интерферонового статуса обычно совпадает с процессами выздоровления. У людей старше 50 лет относительно чаще выявляется недостаточность системы интерферонов. Исследование параметров интерферонового статуса с определением чувствительности к лекарственным препаратам используют для подбора эффективной терапии при использовании препаратов экзогенного интерферона, индукторов интерферона и иммуномодуляторов.

Препараты интерферона

• Ингарон - рекомбинантный человеческий интерферон-γ.
• Интрон - рекомбинантный человеческий интерферон-α-2b.
• Реаферон - рекомбинантный человеческий интерферон-α-2.
• Реальдирон - рекомбинантный человеческий интерферон-α-2b.
• Роферон - рекомбинантный человеческий интерферон-α-2a.

Индукторы интерферона

• Амиксин (межд. непатент. название - тилорон): дигидрохлорид 2,7-бис--флуорен-9-ОН-дигидрохлорид.
• Кагоцел: активное вещество - натриевая соль сополимера (1-4)- 6- 0- карбоксиметил -b-D-глюкозы, (1- 4)-b-D-глюкозы, (21-24) -2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси -23-(карбокси-метоксиметил) -7,10-диметил- 4,13 -ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пентаоксагептацикло дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27),9(18),10,12(17),13,1-декаена.
• Неовир – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия.
• Ридостин - смесь натриевых солей двухцепочечной и одноцепочечной РНК.
• Циклоферон – меглумина акридонацетат.

Иммуномодуляторы

• Галавит - производное фталгидразида.
• Гепон (Hepon) - синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков.
• Иммунал – препарат сока эхинацеи пурпурной.
• Иммунофан - гексапептид (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин).
• Иммуномакс - кислый пептидогликан с молекулярной массой 1 000 - 40 000 кД.
• Ликопид – активное вещество – глюкозаминилмурамилдипептид - 4-О-(2-ацетиламино-2-дезокси-бета-D-глюкопиранозил)-N-ацетилмурамил]-L-аланил-D-альфа-глутамиламид.
• Полиоксидоний - международное непатентуемое название /состав: Azoximer (Азоксимер) - N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина.
• Тактивин - комплекс полипептидов из вилочковой железы крупного рогатого скота.
• Тимоген - полипептид из вилочковой железы крупного рогатого скота.
• Панавир (Panavir) - очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum, основное действующее вещество - гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот.

Литература

1. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4 ed. Ed. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. Elsevier. New Delhi.2006. 2412 p.
2. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996, 239 с.
3. Методические материалы ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН.

ингаРОН®

Интерферон-гамма человеческий рекомбинантный.

Торговое название: ингаРОН®

Международное непатентованное название: Интерферон гамма.

ИНГАРОН - рекомбинантный гамма интерферон человека. Препарат является продуктом микробиологического синтеза, производимого по российской технологии, запатентованной как изобретение (Патент № 000 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27 октября 2003 г.). Автором изобретения является доктор медицинских наук, заместитель по науке директора производственного предприятия «Фармаклон», единственного в России производителя препарата «Ингарон». Инструкция по медицинскому применению препарата «ИНГАРОН» утверждена Приказом Росздравнадзора РФ -рег/05 от 18 ноября 2005г. За рубежом зарегистрированы следующие ИНФ-гамма: Иммукин(Immukin)Германия и его аналог Актиммун (Actimmune)США, которые имеют менее совершенную биохимическую структуру (140 аминокислотных остатков) и более высокую стоимость ($175-190 за дозу), чем «Ингарон» (144 аминокислотных остатка, 1060руб. за дозу, что качественнее и в 5раз дешевле западных аналогов)

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЕ (антивирусное, антибактериальное и др.);

· Стимуляция распознавания антигенов клетками иммунной системы,

· Подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса, изменение поверхности клеточных мембран, что блокирует прикрепление и внедрение вируса в клетки;

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ;

Препарат «ИНГАРОН» отвечает за противоопухолевый иммунитет, обладает прямой противоопухолевой активностью на ряде различных опухолевых клеток.

за счет :

· Активизации антиопухолевого иммунитета;

· Повышения цитотоксической активности химиопрепаратов и противоопухолевых цитокинов;

· Усиления противоопухолевого действия цитотоксических лимфоцитов, что приводит к подавлению роста злокачественных клеток;

· Повышения цитотоксического потенциала и активности естественных киллеров (фагоцитов и макрофагов) уничтожающих раковые (а-типичные) клетки;

· Индукции апоптоза (смерти) раковых клеток;

· Замедления роста опухолей за счет подавления ангиогенеза

(сосудистой сети опухоли);

· Повышения распознавания злокачественных клеток для Т-киллеров, что усиливает их ответ на опухоль;

В онкологической практике для повышения эффективности лечения интерфероны используются в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами. При совместном применении с химиотерапией Ингарон улучшает её переносимость, значительно уменьшает токсические эффекты, в том числе угнетение кроветворения, при этом нормализует активность натуральных киллерных клеток и увеличивает противоопухолевый эффект.

3. ИМУННОМОДУЛИРУЮЩЕЕ:

· Активация фагоцитов, не отмеченная с другими типами интерферонов которые уничтожают внутриклеточные микроорганизмы:

Повышение оксидативного метаболизма макрофагов; Антитело-зависимая цитотоксичность; Активация NK-клеток; Экспрессия Fc-рецепторов и антигенов главного комплекса гистосовместимости; Стимуляция продукции ряда цитокинов; Активация продукции медиаторов мононуклеарными фагоцитами;

Регуляция пролиферации и дифференцировки популяции лимфоцитов

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИНГАРОНА

Профилактика и лечение инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью; Лечение и профилактика гриппа, в. т.ч. «птичьего» и «свиного» происхождения, при интраназальном способе введения в комбинации с Альфароной (ИФН-альфа2b). Лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулёза в комплексной терапии.

Лечение лимфопролиферативных онкологических заболеваний в комбинации с химиотерапией и Рефнотом.

Лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (herpes zoster) в монотерапии. Лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии (с азитромицином).

§ ИФН–гамма входит в состав рекомендаций по лечению различных форм туберкулезной инфекции. При лечении туберкулёза различной локализации совместно с химиопрепаратами, короткий курс в течение месяца при туберкулёзе лёгких обычно приводит к БК-минус в мокроте и промывах бронхов, рентгенологически наблюдается фаза рассасывания.

§ Лечение инфекций, вызываемых различными вирусами: везикулярного стоматита, цитомегаловирусом и др.

§ Лечение совместно с антибиотиками заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями: бактериями, микоплазмами, грибками.

§ Применение коротким курсом (3-5 инъекций) при раневой хирургической инфекции снижает инфекционные осложнения и ускоряет заживление шва первичным натяжением. Предупреждает развитие келлоидных рубцов.

§ Предотвращает развитие и лечит фиброз (и его запущенную стадию - цирроз) печени и лёгких.

§ Лечение острых и хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей (ОРЗ, ОРВИ, бронхиты , пневмонии), мочеполовой системы (цистит, простатит).

Эффективность инновационного отечественного препарата ИНГАРОН при широком круге заболеваний доказана исследованиями наиболее авторитетных специалистов в области инфекционной патологии и онкологии.

Область применения ИНФ-гамма обширна. Наиболее широкое применение «ИНГАРОН» нашел в онкологии, гепатологии, дермато-венерологии, клинике инфекционных заболеваний. Доказана эффективность клинического использования ИНФ-гамма при ряде заболеваний (хронический гранулематоз, злокачественный остерпетроз), а также при лечении острых и хронических вирусных гепатитах B, C, D и их сочетаний, острых вирусных менингоэнцифалитах, гриппе, в том числе «птичьего» и «свиного» происхождения, аденовирусной инфекции, кори, герпетическом кератите, генитальном герпесе, опоясывающем лишае, ВИЧ–инфекции и многих других заболеваний. Ингарон незаменим в защите человеческого организма от опасных вирусных инфекций, в том числе: оспы, чумы, атипичной пневмонии, геморрагической лихорадки, гриппа, в том числе и «птичьего» и «свиного» происхождения. Ингарон имеет хорошую клиническую и биологическую переносимость. Не отмечено серьезных побочных эффектов.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость интерферона гамма или любого другого компонента препарата. Беременность. Аутоиммунные заболевания. Сахарный диабет.

Побочное действие.

Применение высоких доз свыше 1 000 000 МЕ может приводить к развитию гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях купирование с помощью аспирина или парацетамола.

Форма выпуска.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения во флаконах по 100 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ на 1 флакон. Флаконы по 1, 5 или 10 штук упаковывают в пачки из картона.

Условия хранения.

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 10о С.

Растворенный препарат хранить не более суток в холодильнике (не замораживать).

Срок годности. 2 года

Производитель.

″Фармаклон″», Россия.

Доктор медицинских наук ШМЕЛЕВ В. А.

Об интерферонах последние годы много пишут и говорят. Иногда им приписываются свойства панацеи от разных заболеваний, а иногда они считаются неподтвержденными фантазиями ученых. Давайте попробуем разобраться, что же представляют собой эти препараты, можно и нужно ли при их помощи лечиться.

Интерфероны – это вещества белковой природы, обладающие общими защитными свойствами. Продуцируются они клетками организма в ответ на внедрение болезнетворных вирусов. Именно эти белки являются естественным барьером, останавливающим проникновение вируса в организм человека.

Годом открытия интерферона признан 1957. Британский ученый вирусолог А. Айзек и его коллега из Швейцарии д-р Д. Линдеман проводили опыты над мышами, зараженными вирусными болезнями. Во время экспериментов была замечена странная закономерность – уже больные одним видом вируса мыши не поддавались заражению другими вирусами. Явление получило название – интерференция (то есть естественная защита). От этого слова и произошло оригинальное название интерферонов.

Со временем интерфероны, вырабатываемые клетками человека, распределили по группам. В основу классификации положены типы клеток, которые выделяют интерфероны.

Так появились:

• интерферон (ИТФ) альфа (лейкоцитарный, вырабатываемый лейкоцитами);
• интерферон (ИТФ) бета (фибробластный, продуцируемый клетками соединительной ткани – фибробластами);
• интерферон (ИТФ) гамма (иммунный – вырабатывается лимфоцитами, макрофагами и природными киллерами).

Основное применение в медицине нашли интерфероны альфа группы. Именно они принимают участие в лечении большинства вирусных патологий. ИТФ-бета опробованы в терапии клинических проявлений рассеянного склероза.

Какое действие оказывают интерфероны

При попадании в организм патогенные вирусы проникают в клетки, и приступают к активному процессу воспроизводства. Пораженная болезнетворным началом клеточная структура начинает продуцировать интерфероны, которые действуют внутри и выходят за ее пределы для передачи информации клеткам-«соседям». Интерферон не способен уничтожать вирусы, его действие основано на сдерживании активного размножения вирусных частиц и их способности к передвижению.

Механизм действия интерферона:

• активно снижает процессы синтеза вирусов;
• вызывает активацию клеточных ферментов протеинкиназы R, и рибонуклеазы-L, которые вызывают задержку производства белковых молекул вируса, а также расщепляют РНК в клетках (в том числе – в вирусах);
• инициирует синтез белка p53, обладающего способностью вызывать гибель пораженной клетки.

Как видим, интерфероны способны разрушать не только чужеродные вирусы, но и структуры человеческих клеток.

Помимо губительного влияния на размножение вирусных тел интерфероны стимулируют иммунные реакции. Стимуляция клеточных ферментов приводит к противовирусной активации защитных клеток крови (Т-хелперов, макрофагов, киллеров).

Активность и агрессивность интерферонов очень высока. Иногда одна частица интерферона может полностью обеспечить устойчивость клетки к неблагоприятным воздействиям вирусов, а также уменьшить их размножение на 50%.

Обратите внимание: от момента начала действия препаратов интерферона до уровня полноценной защиты уходит около 4 часов.

Из сопутствующих эффектов следует отметить способность ИТФ к подавлению клеток злокачественных опухолей.

О механизме действия медицинского препарата - Интерферона рассказывает иммунолог-аллерголог, сотрудник кафедры иммунологии РНИМУ им. Н.И Пирогова Белла Брагвадзе:

Способы получения интерферонов, классификация

Для получения интерферона применяются методы:

• инфицирования человеческих факторов защиты крови (лимфоцитов, лейкоцитов) определенными безопасными штаммами вирусов. Затем выделяемый клетками интерферон проходит технологические методы обработки и превращается в лекарственную форму;
• генного конструирования (рекомбинантный) – искусственное выращивание бактерий (чаще всего кишечных палочек), с имеющимся геном интерферона в ДНК. Запатентованное название интерферона, выпускаемого по этой методике, – «Реаферон».

Обратите внимание: производство «Реаферона» намного дешевле лейкоцитарного интерферона, а эффективность может быть большей. Рекомбинатный интерферон применяется при лечении не только вирусных заболеваний.

Исходя из полученной информации, выделим основные виды интерферона:

1. Лимфобластоидные ИТФ – полученные из естественных материалов.
2. Рекомбинантные ИТФ – синтетические аналоги человеческих итерферонов.
3. Пегилированные ИТФ – синтезируются совместно с полиэтиленгликолем, позволяющим интерферонам действовать дольше обычного срока. Они обладают более сильным лечебным действием.

Когда необходимо применение интерферона

Чем раньше начато лечение интерфероном, тем лучшего результата удается добиться. Именно эта закономерность используется для профилактического назначения этих препаратов.

Интерферон применяется в комплексе лечебных мероприятий при , вирусных , герпетических заболеваниях, рассеянном склерозе, злокачественных новообразованиях, иммунодефицитных состояниях.

Обратите внимание: лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически вышли из употребления в связи с возможными побочными эффектами и нестабильностью состава, а также дороговизной производства препарата.

Формы применения интерферонов

В связи с тем, что интерфероны являются белковыми структурами, они разрушаются в желудочно-кишечном тракте, поэтому самый оптимальный способ их введения – парентеральный (инъекции в мышцу). В этом случае препараты усваиваются практически полностью и обладают максимальным эффектом. Распределение по тканям лекарственных средств неодинаковое. Низкие концентрации ИТФ наблюдаются в нервной системе, тканях органов зрения. Выводятся лекарства печенью и почками.

Наиболее часто используемые лекарственные формы:

• интерферон в свечах,
• интерферон в виде капель в нос,
• интерферон в ампулах для инъекций.

Побочные эффекты лечения интерферонами

Применение интерферонов в начале лечения может спровоцировать:

• незначительное повышение температуры;
• боли в мышцах, глазных яблоках;
• слабость и тяжесть в теле, ощущение разбитости;

Ранние проявления побочных эффектов обычно быстро уходят и не требуют дополнительного лечения.

В более поздние сроки могут возникнуть:

• уменьшение количества эритроцитов, тромбоцитов. Также может наблюдаться появление патологических форм клеток крови;
• нарушения сна, упадок настроения, судорожные подергивания, и головокружения, проблемы сознания;
• преходящие нарушения мозгового кровообращения;
• проблемы со зрением (вызваны они проблемами в сосудах, питающих глаза, глазные мышцы и окружающие ткани);
• проявление аритмии сердца, понижения давления, в некоторых случаях развитие инфаркта миокарда;
• разные виды кашля с явлениями одышки, . Описан случай остановки дыхания;
• патология щитовидной железы;
• кожные высыпания;
• проблемы с аппетитом, сопровождающиеся , неприятным , рвотой, иногда возникновением желудочно-кишечного кровотечения;
• появление активности печеночных трансаминаз (ферментов, показывающих проблемы в печеночной ткани);
• случаи выпадения волос.

Препараты интерферона, применяемые в настоящее время

Современная фармацевтическая промышленность поставляет на отечественный рынок широкий спектр лимфобластоидных, рекомбинантных и пегилированных интерферонов:

1. Лимфобластоидные:

• «Веллферон» – назначается при лейкозах, вирусных гепатитах, раке почки и кондиломатозе;
• Реаферон – аналогичен по действию Веллферону. Применяется при вирусных и опухолевых патологиях.

1. Рекомбинантные:

• Лаферобион.
• Роферон.
• Реальдирон.
• Виферон.
• Гриппферон.
• Генферон.
• Ингарон.

Все рекомбинантные лекарственные средства нашли применение при вирусных заболеваниях, вошли в состав комплексного лечения онкологических проблем, герпетических инфекций, опоясывающего лишая, рассеянного склероза.

Выпускаются в формах стерильных растворов для инъекций, мазей, каплей для носа и глаз. Каждый из препаратов интерферона содержит инструкцию по применению.

При каких заболеваниях показаны препараты интерферона

Лечение ИТФ применяется при всех состояниях, связанных с дефицитом интерферонов.

Чаще всего эти препараты задействуют при:

• инфекциях, ОРВИ;
• остром гепатите С;
• хронических гепатитах (В, C, D);
• иммунодефицитных состояниях.

Есть ли противопоказания к назначению интерферонов

Некоторые состояния и болезни не позволяют применять препараты ИТФ.

Интерфероны не следует назначать при:

• тяжелых психических заболеваниях, судорожных состояниях;
• при нарушениях со стороны крови;
• декомпенсированных болезнях сердечнососудистой и дыхательной систем;
• заболеваниях печени, протекающих с тяжелой формой цирроза;
• тяжелых формах ;

При беременности и грудном вскармливании ИТФ назначают только в случае строгой необходимости или по жизненным показаниям.

Применение интерферонов в детской практике

Интерферон детям до года не применяют. В более старшем возрасте каждый препарат подбирается индивидуально, в зависимости от возраста, состояния и заболевания ребенка.

Об особенностях применения интерферона и других противовирусных препаратов для детей в данном видео-обзоре рассказывает педиатр, доктор Комаровский:

Эта группа препаратов интерферонами не является, но способна стимулировать реакции выработки собственного ИТФ.

Индукторы начали разрабатываться с 70-х годов прошлого века, но они не вошли в те годы в клиническую практику из-за низкой эффективности и высокой токсичности, приводящей к тяжелым побочным реакциям. В настоящее время эти проблемы практически полностью решены, и индукторы заняли в современной медицине свою достойную нишу.

Выделяют две группы индукторов интерферона:

• природного происхождения (производимые из дрожжевых продуктов и бактериофагов);
• синтетические (препараты акридонуксусной кислоты и флуоренонов).

Важно: за пределами России и других государств СНГ индукторы ИТФ не применяются ввиду отсутствия доказательств их клинического действия.

В настоящее время разработано более 10-ти препаратов, обладающих низкими антигенными свойствами, что существенно расширило возможности их применения.

Наиболее значимыми индукторами интерферонов считаются:

• Амиксин – самое первое лекарственное средство этой группы. Выпускается в таблетированной форме, обладает продолжительным действием. Проникает в ткани мозга, кишечника и печени, что способствует применению его при разных заболеваниях.
• Неовир – обладает способностью активации естественных киллеров. Выпускается в ампулах для уколов. Применяется при вирусных гепатитах, гриппе, опухолях.
• Циклоферон – усиливает выделение всех видов интерферонов организма. Выпускается в ампулах и в виде растворимого порошка для инъекций.
  Назначается при вирусных формах воспалений печени, цитомегаловирусе, клещевом энцефалите, герпетических сыпях. Для этого препарата разработаны лекарственные схемы применения, проверенные в клиниках.
• Полудан (полиаденур) – нашел основное применение в офтальмологии. Назначается при герпетических заболеваниях глаз.
• Полигуацил – обладает хорошими способностями проникновения в паренхиматозные ткани, также применяется при бешенстве.
• Кагоцел – воздействует преимущественно на кровь, селезенку, печень, почки и органы, содержащие лимфоидную ткань. Эта особенность позволяет применять его при локальных вирусных поражениях.
• Рогасин – современная форма индукторов интерферона, эффективен в отношении вирусных гепатитов и новообразований.

Лотин Александр, врач-рентгенолог, нарколог

ИНТЕРФЕРОНЫ (ИФН) - общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными структурными и функциональными свойствами, которые в подавляющем большинстве случаев активно продуцируются клетками организма при заражении вирусом. Эти белки являются важнейшими компонентами врождённой неспецифической защиты организма от инфекций и опухолевых трансформаций.

Интерфероны были открыты Айзеком и Линдеманом в 1957 как противовирусные агенты, однако при последующем их изучении было установлено, что функции интерферонов в клетке не ограничиваются антивирусным действием: общими для этой обширной группы белков свойствами также оказались антипролиферативная активность (способность подавлять размножение клеток), которая в дальнейшем определила возможность их использования для ингибирования развития злокачественных новообразований, и способность влиять на состояние иммунной системы, то есть выполнять в организме роль иммуномодуляторов.

Многообразие интерферонов

Существует три основных класса интерферонов, где каждый класс объединяет белки одного типа (I, II или III). Отношение интерферона к тому или иному типу определяется видом связывающего их рецептора.

У интерферонов типа I один общий рецептор IFN-alpha (IFNAR), состоящий из альфа-субъединицы (IFNAR1) и короткой или длинной бета-субъединицы (IFNAR2) (1). У млекопитающих к этому типу относятся следующие основные виды интерферонов: альфа, бета, омега, ипсилон, каппа и тау.

Интерфероны типа II связываются с рецептором IFNGR и представлены только одним видом - интерфероном гамма.

Интерфероны типа III – интерфероны лямбда, связываются с рецептором IFNLR1.

Интерферон-альфа

Интерферон-альфа продуцируется различными видами клеток, однако основным его источником в организме являются лейкоциты, в которых его синтез резко активируется в ответ на вирусную инфекцию организма (1). В связи с этим его обычно называют «лейкоцитарным» интерфероном. Он кодируется у млекопитающих целым семейством генов, образуя соответствующее семейство «продуктов» (подтипов ИФН-альфа): например, у человека их порядка 20, у кошки - 14; у собаки – 8 и т.д. (2). Представители семейства очень сходны по структуре (процент гомологии последовательностей составляет 96-99%).

Комплекс интерферон-альфа с рецептором интерферона-альфа (PDB 3SE4) (рис.1*)

Интерферон-альфа - самый широко используемый сегодня в медицине и ветеринарии препарат интерфероновой природы. Он используется по всем возможным назначениям: и как иммуномодулятор, и как противовирусное, и как противоопухолевое средство. Природный и рекомбинантный ИФН-альфа является активным компонентом огромного числа препаратов российского и зарубежного производства. Сегодня интерферон-альфа используют при лечении гепатита В и С, энцефалита и менингоэнцефалита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, цитомегаловирусной и герпетической инфекций, хламидиоза, токсоплазмоза, различных онкологических заболеваний (острого лимфобластного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, тромбоцитоза, карциномы почки, рака яичников, поверхностного рака мочевого пузыря, злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы кожи), гриппе, ОРВИ и других.

Основной вектор действия и мишень – противовирусная активность и активация естественных киллеров.

Интерферон-тау

Интерферон-тау впервые обнаружили в 1982 году у овец, чуть позже у коров, а также у некоторых птиц. Интерферон типа тау кодируется у животных несколькими генами и представлен в организме целой группой соответствующих белковых продуктов, что характерно и для двух других видов ИФН I типа, а именно для альфа- и омега-интерферонов.

Интерферон-тау (PDB 1B5L) (рис.2*)

Бета-интерферон

Синтез бета-интерферона осуществляют многие типы клеток: фибробласты, клетки эпителия и эндотелия, лимфоидные клетки и астроциты способны продуцировать эту форму ИФН, однако наиболее активными продуцентами бета-интерферона являются фибробласты, поэтому его часто называют «фибробластным». Функциональный бета- интерферон у всех видов млекопитающих, включая человека, кодируется только одним геном, и подобно гамма-интерферону, является строго видоспецифичным белком. Интерферон-бета, как и все остальные виды интерферонов, может применяться при вирусных инфекциях, однако предпочтительно используется в лечении рассеянного склероза (РС) и ряда хронических заболеваний нервной системы, где на сегодняшний день дает наилучшие (в сравнении с остальными формами) результаты.

Кристаллическая структура интерферона-бета (PDB 1AU1) (рис.3*)

Наиболее известные препараты для борьбы с РС на основе интерферона бета-1 это Ребиф (Serono Farma Int, Италия), Авонекс (Biogen, Нидерланды); Генфаксон, (Тютор, Аргентина). Однако в настоящее время последние клинические испытания в США проходит препарат (пероральный) для лечения РС, основанный на интерфероне-тау, существенной особенностью которого является то, что он отличается большей стабильностью и практически не дает типичных для интерферонов побочных эффектов (4).

Основной вид биологического действия – противовирусная активность.

Комплекс интерферон-бета – рецептор интерферона IFNAR1 (PDB 3WCY) (рис.4*)

Интерферон-омега

Интерферон-омега (чаще всего это кодируемое несколькими генами семейство близкородственных белков) обладает множеством общих признаков именно с интерферонами-альфа: лейкоциты как основные продуценты; высокий уровень гомологии аминокислотных последовательностей; взаимодействие с одним и тем же рецептором (I типа); сходный спектр действия и уровень антивирусной активности. Интерферон-омега человека был открыт в 1985 году независимо друг от друга тремя разными группами исследователей (5,6,7). В силу упомянутого выше структурного и функционального сходства его с интерфероном-альфа первой группой авторов исходно было предложено рассматривать его как подкласс ИФН-альфа (альфа субтипа II). Однако в дальнейшем были определены существенные различия между этими формами, главными из которых являются различный механизм взаимодействия с рецептором (связывание с разными его участками), приводящее к запуску разных сигналов и, главное, - различия в антигенной природе, в результате которых антитела к интерферону-альфа не блокируют активности интерферона-омега.

Рекомбинантный ИФН-омега человека был предложен и успешно применен для лечения многих заболеваний человека: различных вирусных инфекций, в частности СПИДа, герпетических инфекций, атипичной пневмонии, гепатитов В и С, а также разнообразных форм рака. Особо следует отметить успех применения ИФН-омега в условиях неэффективности лечения ИФН-альфа, в частности когда у пациента имеется исходно или приобретается в результате длительного предыдущего лечения альфа-формой резистентность к препарату. «Запуская» другие, отличные от альфа-интерферона сигналы, ИФН-омега оказывается функциональным там, где действие альфа-формы заторможено.

Гамма-интерферон

Гамма-интерферон занимает особое положение в семействе интерферонов не только в связи с тем, что имеет собственный рецептор на поверхности клеток, но и по совокупности функциональных особенностей, сближающих его с некоторыми интерлейкинами. Хотя гамма-интерферон был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он, как и другие, представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием, которое он оказывает, главным образом, на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с природным иммунитетом: гамма-интерферон индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов; стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы и формы. Имея все три типичные для интерферонов функции, этот вид интерферона реализует их преимущественно через иммунный механизм. Отсюда его бытовое название – «иммунный интерферон».

Кристаллическая структура интерферона-гамма (PDB 1HIG) (рис.5*)

Клетками-продуцентами эндогенного гамма-интерферона являются Т-хелперы (СD4), клетки иммунологической памяти (СD45РА), Т-киллеры (СD8), NК-клетки (СD16, CD56), дендритные клетки (CD23, СD35), В-лимфоциты (СD22, СD23), которые синтезируют определенные его уровни и в отсутствии вирусного заражения. И у человека, и у всех животных гамма-интерферон кодируется единственным геном и представляет собой белок, характеризующийся высокой видовой специфичностью. Гамма-интерферон широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. К числу наиболее известных препаратов, содержащих его в качестве активного начала, относятся препараты c рекомбинантным IFN-гамма1b Immukin (Boehringer, Германия) и Actimmune (InterMune Pharm.,США), а также российский Ингарон (Фармаклон, Россия).

Основная функция - активация макрофагов, усиление Т-хелперного ответа Th1-типа, индукция экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости типа II на антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, интерферон гамма проявляет противовирусную и антипролиферативную (противоопухолевую) активность.

Комплекс интерферона-гамма с своим рецептором. (PDB 1FG9) (рис.6*)

Лямбда-интерфероны

Лямбда-интерфероны были открыты в 2003 г. Первоначально они были отнесены к интерлейкинам и определены как ИЛ-29 (теперь ИФН-лямбда1), ИЛ-28A (теперь ИФН-лямбда2) и ИЛ-28B (теперь ИФН-лямбда3). Позднее была открыта четвертая форма – ИФН-лямбда4, которая экспрессируется в небольшом количестве и определена как результат сдвига рамки считывания в гене лямбда 3. В силу особенностей структуры и наличия собственного рецептора ИФН-лямбда выделены в самостоятельный, третий (III) тип интерферонов.

Несмотря на то, что интерфероны-альфа и интерфероны-лямбда связываются с различными рецепторами, они запускают один и тот же каскад реакций фосфорилирования Jak-STAT и в конечном итоге модулируют активность одной и той же группы интерферон-стимулируемых генов (ISGs), что приводит к сходному ответу клеток. В результате проведенных многочисленных исследований было установлено, что класс лямда-интерферонов в организме не является «избыточным» по отношению к альфа-интерферонам, поскольку они имеют и разную тканеспецифичность, и разное отношение к различным видам вирусного заражения. Главным выводом из этой серии работ следует считать то, что уникальным назначением интерферонов III класса является защита кожи, легких и ЖКТ от действия вирусов, преимущественно относящихся к семейству ротавирусов.

Механизм действия

Результатом связывания молекулы интерферона с клеточным рецептором является активирование в клетке так называемых «сигнальных путей» - сложных комплексов взаимосвязанных реакций фосфорилирования с участием многочисленных, в том числе сопряженных с рецепторами, протеинкиназ. Каскад фосфорилирования приводит к активации множества белковых факторов, в частности, факторов транскрипции STAT. Активированные факторы транскрипции перемещаются в ядро и воздействуют на транскрипцию определенных генов, в большинстве своем прямо или косвенно связанных с процессом синтеза белка.

Помимо влияния на гены, связанные с процессом трансляции, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как ISGs - гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов. Так, например, путём активации белка p53, который включает механизм апоптоза инфицированной клетки, интерфероны лимитируют распространение вирусных частиц.

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция клеток иммунной системы. В частности интерфероны повышают синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I и II классов и активируют иммунопротеасому, которая осуществляет процессинг вирусных пептидов. Высокий уровень молекул ГКГС II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам, которые выделяют цитокины, координирующие активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов способны и непосредственно стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Очевидно, что одновременное использование интерферонами множества клеточных (биохимических, молекулярно-биологических и иммунных) механизмов для реализации их функций, обеспечивает чрезвычайно высокую эффективность действия этих агентов в реализации любой из трех основных функций.

Вместе с тем, «включение» под действием интерферонов большого числа разнонаправленных биохимических реакций повышает возможность возникновения непредсказуемых и не всегда благоприятных для организма воздействий (побочных эффектов). Действительно, как показывает практика применения различных препаратов интерферона, во время курса лечения нередко наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, органов кроветворения и органов чувств. В частности со стороны органов чувств могут развиваться ишемическая ретинопатия, паралич нервов, значительное нарушение зрения. Со стороны кожи возможны крапивница, зуд, жжение, сухость, фурункулез, а также различные сыпи кожного покрова.

Были отмечены случаи неврологических и психопатологических нарушений, в том числе интерферон-индуцированные депрессии. Считается, что в большинстве случаев побочные эффекты возникают при парентеральном применении, однако их развитие возможно и в случаях применения свечей, мази и других фармацевтических форм, особенно в случае длительных курсов лечения. Из сказанного следует, что при использовании лекарственных препаратов на основе интерферонов для лечения людей и животных особое внимание должно уделяться тщательному изучению их в плане действующих концентраций, кратности и форм применения.

Литература

1. de Weerd, et al. (2007) J Biol Chem.2007 Jul 13;282(28), 20053-20057 (.pdf)
2. Taira et al. (2005) J. Vet. Med. Sci. 67(10), 1059-1062 (.pdf)
3. R.M.Roberts, L.Liu, A.Alexenko (1997) Nucl. Acids Res. Mol. Biol. 56, 287-325
4. Nagaya et al. (2004) J.Med.Vet. Sci., 66(11), 1395-1401 (.pdf)
5. Capon, D. J., et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5: 768-779 (.pdf)
6. Feinstein, S. et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5:510-517 (.pdf)
7. Hauptmann and Swetly, Nucleic. Acids Res., 1985, 13: 4739-4749(.pdf)

*
рис.1. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3SE3 (Thomas, C., Moraga, I., Levin, D., Krutzik, P.O., Podoplelova, Y., Trejo, A., Lee, C., Yarden, G., Vleck, S.E., Glenn, J.S., Nolan, G.P., Piehler, J., Schreiber, G., Garcia, K.C. (2011) Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell(Cambridge,Mass.) 146: 621-632).

рис.2. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1B5L (Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Subramaniam, P.S., Johnson, H.M., Walter, M.R. (1999) Crystal structure of ovine interferon-tau at 2.1 A resolution. J.Mol.Biol. 286: 151-162).

рис.3. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1AU1 (Karpusas, M., Nolte, M., Benton, C.B., Meier, W., Lipscomb, W.N., Goelz, S. (1997) The crystal structure of human interferon beta at 2.2-A resolution. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94: 11813-11818).

рис.4. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3WCY (de Weerd, N.A., Vivian, J.P., Nguyen, T.K., Mangan, N.E., Gould, J.A., Braniff, S.J., Zaker-Tabrizi, L., Fung, K.Y., Forster, S.C., Beddoe, T., Reid, H.H., Rossjohn, J., Hertzog, P.J. (2013) Structural basis of a unique interferon beta signaling axis mediated via the IFNAR1 receptor.).

рис.5. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1HIG (Ealick, S.E., Cook, W.J., Vijay-Kumar, S., Carson, M., Nagabhushan, T.L., Trotta, P.P., Bugg, C.E. (1991) Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma. Science 252: 698-702).

рис.6. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1FG9 (Thiel, D.J., le Du, M.H., Walter, R.L., D"Arcy, A., Chene, C., Fountoulakis, M., Garotta, G., Winkler, F.K., Ealick, S.E. (2000) Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex. Structure Fold.Des. 8: 927-936).