ПегИнтрон отзывы имеет, в большинстве случаев, положительные. Его часто прописывают пациентам, которые борются с вирусным поражением печени. Поскольку препарат вводится инъекционным способом, во время процедуры необходимо быть максимально внимательными. Нарушение дозировок способно спровоцировать различные негативные симптомы. Перед использованием лекарства важно убедиться в отсутствии противопоказаний.

Препарат ПегИнтрон (Pegintron) является эффективным средством от ирландского производителя, которое оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффект.

Формы выпуска лекарства – лиофилизированный порошок белого цвета, из которого готовится раствор. В комплекте имеется растворитель (вода для инъекций), при этом его дозировка превышает необходимое количество. Так удастся компенсировать нежелательные потери средства во время введения.

В качестве активного компонента служит пегинтерферон (пегилированный интерферон) альфа-2b.

Вспомогательные компоненты представлены:

• сахарозой;
• натрия гидрофосфатом;
• полисорбатом 80;
• натрия дигидрофосфатом.

Порошок помещен в стеклянный флакон, а растворитель находится в ампуле. Кроме того, предусматривается использование лекарства при помощи двухкамерного шприца-ручки. Подобное приспособление содержит лиофилизат и растворитель. Также в картонную пачку вкладываются салфетки (2 шт.) и игла для проведения подкожной инъекции.

После попадания интерферона в организм происходит активизация некоторых внутриклеточных реакций, в частности, ускоряется синтез ферментов. В результате стимулируется активность макрофагов и лимфоцитов, а также подавляется размножение вируса.

Как сказано в инструкции, средство рекомендуется пациентам с хроническими гепатитами В и С, при этом должна отсутствовать стадия декомпенсации. Чтобы достичь максимального результата, ПегИнтрон могут комбинировать с Рибавирином. Если у больного имеются противопоказания к использованию последнего препарата, лечение проводится только с помощью ПегИнтрона.

Чтобы избавиться от проявлений гепатита, препарат пациенту вводится подкожно. Укол делается один раз на протяжении недели, при этом терапия длится от 6 месяцев. Как свидетельствуют отзывы пациентов, стандартная дозировка составляет 0,5-1 мкг/кг массы тела.

Когда лекарство используется в комплексе с другими препаратами, за раз понадобится вводить 1,5 мкг/кг веса.

Если после окончания полугодового курса в сыворотке выявляется РНК (рибонуклеиновая кислота) возбудителя, инъекции понадобится делать еще от 6 до 12 месяцев.

При появлении побочных реакций вследствие приема медикамента дозировку сокращают вдвое. Если пациент жалуется на негативные проявления даже после корректировки лечебной схемы, препарат отменяется.

Использование противовирусного средства требует соблюдения некоторых правил:

1. Порошок разводится только тем растворителем, который к нему прилагается. Запрещается смешивание лиофилизата в шприце с прочими лекарственными веществами.
2. Средство вводится только после того, как порошок полностью растворится. Зачастую на это уходит не больше 10 минут.
3. Если лекарство остается, его необходимо утилизировать.
4. Срок хранения готового раствора не должен превышать 24 часов. Оптимальные показатели температуры – 2-8 градусов.

Когда врачи назначают ПегИнтрон, следует принимать во внимание отзывы пациентов, лечившихся с его помощью от гепатита. Чтобы избежать возникновения болезненных ощущений и раздражения в месте инъекции, каждый раз для укола желательно выбирать другой участок кожи.

Перед тем как вводить раствор, его обязательно стоит рассмотреть. Если лекарство прозрачное и в нем отсутствуют какие-либо видимые частицы, значит, им можно лечиться. Если цвет поменялся либо появились нежелательные включения, раствор следует выбросить.

ПегИнтрон, получивший далеко не один положительный отзыв, определенной категории пациентов использовать запрещается.

Список представлен следующими состояниями:

• заболеваниями сердечно-сосудистой системы, протекающими в тяжелой форме и не поддающимися контролю в течении последних 6 месяцев;
• серьезными психическими нарушениями, которые присутствуют на данный момент либо имели место в недалеком прошлом;
• патологиями аутоиммунного характера в анамнезе;
• сбоями в функционировании щитовидной железы, которые сложно ликвидировать при помощи медикаментов;
• тяжелыми почечными заболеваниями;
• декомпенсированной болезнью печени;
• выраженными патологическими нарушениями ЦНС (центральной нервной системы), эпилепсией;
• чрезмерной чувствительностью к составляющим;
• возрастом до 18 лет.

Применение медикаментозного средства крайне нежелательно во время вынашивания ребенка и в период лактации. Если у пациента, который страдает от гепатита, есть партнерша, готовящаяся стать матерью, противопоказан одновременный прием ПегИнтрона и Рибавирина.

При прохождении комплексной терапии женщинами детородного возраста предусматриваются применение максимально действенных методов контрацепции. Подобное объясняется замедленным выведением Рибавирина.

С большой осторожностью препарат прописывается больным, у которых диагностированы:

• обструкция легких хронической формы;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• тромбофлебит;
• сахарный диабет;
• миелосупрессия.

Один из моментов, на который указывают пациенты во время прохождения лечения, – возможность появления побочных эффектов. Правда, они зачастую обладают умеренным характером.

В большинстве случаев можно ожидать возникновения:

• болезненного дискомфорта в месте укола и его воспаления;
• головной боли;
• головокружения;
• быстро нарастающей усталости;
• проблем с засыпанием;
• лихорадочного состояния, озноба;
• раздражительности;
• депрессии, тревожности;
• тошноты;
• алопеции (потери волос);
• симптомов, схожих с проявлениями гриппа;
• суставных болей;
• расстройства стула;
• болезненных ощущений в животе;
• понижения массы тела;
• ухудшения концентрации внимания.

Намного реже пациенты сталкиваются с симптомами в виде:

• сухости кожи;
• высыпаний и зуда;
• болей в боку с правой стороны или в грудной клетке;
• кашля;
• диспепсических явлений;
• одышки;
• повышения АД (артериального давления);
• затрудненной дефекации;
• рвотных рефлексов;
• конъюнктивита;
• менструальных нарушений.

Лишь изредка введение медикамента оборачивается агрессивностью, психозом, попытками совершить суицид, проблемами со слухом, аритмией, изменениями состояния сетчатки, сахарным диабетом.

Если препарат назначается в комбинации с Рибавирином, в 5-10% случаев пациенты страдают от ринита, тахикардии и извращенного вкуса.

Особенность средства заключается в том, что даже при передозировках, которые обычно случаются непреднамеренно, серьезных побочных явлений не возникает. Если появляются нежелательные реакции, нет необходимости в отмене препарата, поскольку симптомы исчезают самостоятельно.

Если у больного обнаруживаются тяжелые нарушения психики, лекарство прописывают только после того, как пациент пройдет соответствующее лечение психического расстройства.

Больные, страдающие от патологий сердечно-сосудистой системы, во время прохождения лечебного курса должны постоянно делать электрокардиограмму.

Как только будет замечен первый признак, говорящий о переходе болезни в стадию декомпенсации, терапия ПегИнтроном отменяется.

Врачи советуют воздерживаться от нахождения за рулем и от занятий, требующих высокой концентрации внимания, если введение лекарства провоцирует вялость, утомляемость, спутанность сознания.

При невозможности приема лекарства подбирается эффективный аналог.

Обычно иммуномодулирующее и противовирусное средство заменяют:

• Вифероном;
• Инфероном;
• ПегАльтевиром;
• Пегасисом.

Независимо от того, какую форму выпуска препарат имеет, цена будет примерно одинаковой. Максимальный срок годности лекарства – 3 года (при температуре от 2 до 8 градусов).

Положительных результатов от применения медикаментозного средства стоит ожидать лишь в том случае, если больной вовремя заметит негативные изменения в самочувствии и обратится к грамотному специалисту. Чем раньше будет назначена лечебная терапия, тем больше шансов успешно справиться с хроническим гепатитом без каких-либо серьезных последствий.

Фармакологическое действие

Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Еscherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозе от 0.25 до 2 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Фармакокинетика

Пегинтерферон альфа-2b является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Т 1/2 пегинтерферона альфа-2b из плазмы превышает Т 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. Пегинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b . Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max достигается через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. С max и AUC пегинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Явный V d составляет в среднем 0.99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.

Выведение

Т 1/2 пегинтерферона альфа-2b составляет в среднем около 30.7 ч (от 27 до 33 ч), клиренс - 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При однократном применении в дозе 1 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и Т 1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1 мкг/кг) в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пегинтерферона альфа-2b на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с почечной недостаточностью тяжелой степени КК был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона у больных c почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0.5 мг/кг, составила 1.1%.

Показания

— хронический гепатит В (лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени);

— хронический гепатит С (лечение больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени).

Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Режим дозирования

Хронический гепатит В

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Монотерапия

ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.

Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.

*эта дозировка - только шприц-ручки.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1

У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия

Комбинированная терапия с рибавирином

*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При монотерапии у начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином проводиться не должна.

Правила приготовления раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках

Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

ПегИнтрон во флаконах

Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочное действие

Монотерапия

В основном нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Наиболее часто (≥10%) были головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее часто (≥2%, <10%) были зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4% и 7% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0.5 мкг/кг и 1 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<750/мкл), а у 1% и 3% больных - тромбоцитопения (<70 000/мкл).

Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b , были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая невропатия.

Комбинированная терапия с рибавирином

Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном, при комбинированной терапии были, также, отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5% до 10% случаев), артериальная гипотензия, обморок, артериальная гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфоаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2% до 5%случаев).

Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином

Редко отмечались офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеваниями и с ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием.

Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении интерферонов альфа отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Противопоказания к применению

— аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

— тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;

— тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;

— нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

— нарушение функции почек при КК менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

— декомпенсированное заболевание печени;

— эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

— беременность (в т.ч. беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином);

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к любому интерферону;

— повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон не следует применять при беременности.

ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции.

Сведений о выделении компонентов препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином при беременности противопоказана.

Терапию ПегИнтроном в комбинации с рибавирином следует начинать только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста , получающие лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины - партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Назначение ПегИнтрона и рибавирина женщинам детородного возраста возможно лишь при условии использования ими в период лечения эффективного противозачаточного средства.

Передозировка

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более, чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном.

Лекарственное взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочнокислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон+рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона (по 1.5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель) подавления активности изоферментов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности изоферментов CYP2C8/C9 и CYP2D6. Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона совместно с лекарственными средствами, в метаболизме которых участвуют изоферменты CYP2C8/C9 или CYP2D6.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Применение при нарушениях функции печени

Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных препарат применять не следует.

Применение при нарушениях функции почек

При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) , начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна

Особые указания

При необходимости назначения ПегИнтрона пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т. ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе) лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС (в частности, депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства). При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. При появлении психических изменений или нарушений ЦНС (в т.ч. признаков депрессии) рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

При лечении ПегИнтроном больные с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т.ч. в анамнезе) должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона.

В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует отменить ПегИнтрон и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона уменьшают.

При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном.

Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

ПегИнтрон следует применять с осторожностью при заболеваниях, приводящих к инвалидизации, таких как заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или с выраженной миелосупрессией.

В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Любому пациенту с жалобами на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертензией перед началом лечения ПегИнтроном рекомендуется провести обследование глаз.

У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b , иногда развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2.8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты >100 000/мкл, нейтрофилы >1500/мкл, тиреотропный гормон в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридов в плазме крови, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Состав

1 флакон препарата Пегинтрон 80 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 флакон препарата Пегинтрон 100 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 флакон препарата Пегинтрон 120 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 ампула с растворителем содержит:
Воды для инъекций – 0,7 мл.

1 шприц-ручка Пегинтрон 50 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 50 мкг;

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 80 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 80 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 100 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 100 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 120 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 120 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 150 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 150 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

Пегилированный рекомбинантный интерферон альфа-2b (пегинтерферон альфа-2b) представляет собой ковалентный конъюгат монометоксиполиэтиленгликоля и интерферона рекомбинантного альфа-2b со средней молярной массой порядка 31300 дальтон.

Фармакологическое действие

Кроме того, препарат Пегинтрон доказано угнетает репликацию вирусов (in vivo и in vitro). Точный механизм противовирусного действия интерферонов неизвестен, однако под действием интерферона рекомбинантного альфа-2b отмечается выраженное подавление репликации вирусов, а в случае если репликация всё-таки происходит образовавшийся вирион, имеющий нарушенную структуру, не может покинуть инфицированную клетку.
При применении препарата Пегинтрон у пациентов отмечалось незначительное дозозависимое увеличение температуры тела, дозозависимое повышение уровня сывороточного неоптерина, уменьшение уровня нейтрофилов и лейкоцитов (которое к завершению 4 недели терапии коррелировало с применяемой дозой препарата Пегинтрон).

Пегинтрон содержит пегилированный (соединенный с полиэтиленгликолем) интерферон альфа-2b, который состоит преимущественно из монопегилированных молекул. Время полувыведения активного компонента препарата Пегинтрон из плазмы более продолжительное, чем у свободного интерферона альфа-2b, а биологическая активность схожа, но несколько слабее выражена. Интерферон альфа-2b может превращаться (депегилироваться) с высвобождением активного вещества.
После введения подкожно плазменные концентрации достигают максимума в течение 15-44 часов и сохраняются на терапевтически значимом уровне в течение 48-72 часов. Плазменные концентрации активного вещества пропорциональны введенной дозе.

При повторных введениях препарата Пегинтрон отмечается некоторая кумуляция иммунореактивных интерферонов, но терапевтическая активность увеличивается незначительно.
Средний период полувыведения препарата Пегинтрон составляет 30,7 часов (от 27 до 33 часов). У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности.
У пациентов с нарушениями печени, а также пациентов пожилого возраста и детей младше 18 лет фармакокинетический профиль препарата Пегинтрон не изучался.
У 1,1% пациентов во время лечения препаратом Пегинтрон отмечалось появление нейтрализующих антител.

Показания к применению

Способ применения

Приготовление раствора:
В препарате Пегинтрон в шприц-ручках растворитель и лиофилизат следует смешивать согласно рекомендациям аннотации к шприц-ручке.
При применении препарата Пегинтрон во флаконах лиофилизат разрешается растворять только прилагаемым растворителем. Строго запрещено смешивать лиофилизат или готовый раствор с другими препаратами. Для приготовления раствора необходимо стерильным шприцом набрать 0,7 мл воды для инъекций и ввести её во флакон с лиофилизатом. Далее следует аккуратно встряхивать флакон до полного растворения порошка (порошок растворяется достаточно быстро, если спустя 10 минут после начала растворения в растворе присутствуют видимые частицы – использовать его не рекомендуется). После приготовления раствора рассчитанную дозу набирают в новый шприц, не следует использовать более 0,5 мл раствора для введения. Раствор следует готовить непосредственно перед введением, хранить готовый раствор можно на протяжении не более 24 часов в помещениях с температурой от 2 до 8 градусов Цельсия.
При применении препарата Пегинтрон рекомендуется менять место инъекции каждый раз.

Дозирование препарата Пегинтрон:
Пациентам с хроническим гепатитом В лечение препаратом Пегинтрон обычно начинают в дозе 1-1,5 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю. Продолжительность терапии от 24 до 52 недель (в случае если спустя 12 недель после начала лечения отмечается элиминация РНК HVB, в противном случае лечение препаратом Пегинтрон более 12 недель не продолжают). В зависимости от эффективности препарата доза может быть скорректирована в течение курса лечения.
Пациентам с хроническим гепатитом С лечение препаратом Пегинтрон обычно начинают в дозе 0,5-1 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю. Минимальный срок лечения составляет 6 месяцев. Если спустя 6 месяцев отмечается элиминация РНК HCV из плазмы – лечение продолжают в течение ещё 6 месяцев, в противном случае терапию прекращают.
При комбинированном лечении (Пегинтрон + рибавирин) дозы препаратов подбирают индивидуально. При этом дозу препарата Пегинтрон можно увеличить до 1,5 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю (на фоне ежедневного приема рибавирина).

Коррекция дозы препарата Пегинтрон:
В тех случаях, когда у пациента отмечается изменение лабораторных показателей или развитие побочных эффектов, дозу препарата Пегинтрон рекомендуется снизить на 50%. При неэффективности коррекции дозы и сохранении побочных эффектов терапию препаратом Пегинтрон отменяют. Также отмена препарата Пегинтрон требуется при снижении числа нейтрофилов менее 0,5х109/л и тромбоцитов менее 25х109/л

Пациентам с нарушенной функцией почек требуется коррекция дозы препарата Пегинтрон:
При показателях клиренса креатинина 30-50 мл/мин при монотерапии дозы препарата Пегинтрон следует снижать на 25%.
При показателях клиренса креатинина 10-29 мл/мин (включая пациентов, которые находятся на гемодиализе) при монотерапии дозы препарата Пегинтрон следует снижать на 50%.
Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 50 мл/мин проводить комбинированную терапию рибавирином и препаратом Пегинтрон не следует.
В период терапии препаратом Пегинтрон необходимо контролировать картину крови и функцию почек.

Побочные действия

При комбинированной терапии с рибавирином также возможно развитие тахикардии, ринита, нарушений вкусовых ощущений, обморока, кровоточивости десен, артериальной гипотензии, поражений слезной железы, тремора, стоматита, глоссита, снижения слуха, сердцебиения, шума в ушах, жажды и простатита. Также при комплексной терапии сообщалось о редких случаях развития агрессивного поведения, грибковых инфекций, бронхита, среднего отита, ринореи, ломкости волос, экземы, лимфоаденопатии и фотосенсибилизации. В единичных случаях лечение препаратом Пегинтрон в сочетании с рибавирином ассоциировалось с развитием аплазии красного костного мозга и апластической анемии.

При монотерапии или комплексной терапии (с рибавирином) у пациентов в единичных случаях также отмечалось развитие офтальмологических нарушений (кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, закупорка сосудов сетчатки, снижение остроты зрения, очаговые изменения сетчатки и неврит зрительного нерва) и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмия, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия сердца).
Очень редко применение препарата Пегинтрон (в том числе сочетано с рибавирином) ассоциировалось с развитием рабдомиолиза, нарушений функции почек, ишемии мозга, миозита, инсульта, ишемического или язвенного колита, энцефалопатии, саркоидоза, синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, тромботической или идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и некроза тканей в месте введения препарата.

У пациентов с хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией применение препарата Пегинтрон в комплексе с рибавирином в редких случаях приводило к развитию кандидозных поражений ротовой полости, снижения числа CD4 клеток, приобретенной липодистрофии, повышения активности гамма-глютамилтранспептидазы и липазы, увеличения уровня амилазы и молочной кислоты в плазме, а также гепатита с цитолизом и боли в спине и конечностях. У ВИЧ-инфицированных пациентов с хронической формой гепатита С также возможно развитие лактоацидоза и митохондриальной токсичности.
При развитии побочных эффектов необходимо обратиться к врачу.
Лихорадка может быть побочным эффектом применения интерферонов, однако при её развитии следует исключить другие возможные причины гипертермии.
Гипотония может быть следствием недостаточной гидратации, поэтому в период применения препарата Пегинтрон необходимо обеспечивать пациенту достаточное потребление жидкости.
При появлении у пациента респираторных симптомов (кашель, одышка, лихорадка) необходимо исключить пневмонию, пневмонит и наличие инфильтрата в легких (необходимо рентгеновское исследование грудной клетки и общий осмотр врача).

Противопоказания

Пегинтрон противопоказан пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью при коинфекции ВГС/ВИЧ (при индексе Чайлд-Пью более 6), а также лицам с патологиями нервной системы, включая эпилепсию.
Пациентам с заболеваниями нервной системы умеренной степени тяжести (в том числе в анамнезе) необходимо с особой осторожностью назначать препарат Пегинтрон (при развитии нарушений со стороны нервной системы или ухудшении неврологического/психического статуса необходимо скорректировать дозу или отменить препарат Пегинтрон и провести соответствующее лечение).
Пегинтрон необходимо с осторожностью назначать при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, включая сердечную недостаточность, аритмии и инфаркт миокарда (в том числе при адекватном контроле заболевания).

С осторожностью Пегинтрон назначают при заболеваниях почек (необходим постоянный мониторинг функции почек в течение курса лечения интерферонами), сахарном диабете с риском кетоацидоза, а также хронической обструктивной болезни легких, нарушениях свертываемости крови и миелосупрессии.
Пегинтрон с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции щитовидной железы при адекватном контроле заболевания (необходим постоянный контроль уровень тиреотропного гормона, если в течение терапии не удается поддерживать нормальный уровень тиреотропного гормона, препарат Пегинтрон отменяют).
Только после тщательного анализа соотношения пользы и риска Пегинтрон можно назначать пациентам с псориазом и саркоидозом, а также гепатитом С и ВИЧ-инфекцией при сниженном числе CD4-клеток.
Во время лечения препаратом Пегинтрон рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и управления небезопасными механизмами (в связи с риском головокружения, снижения концентрации внимания и сонливости).

Беременность

Рибавирин оказывает выраженный тератогенный и эмбриотоксический эффект. Комбинированная терапия препаратом Пегинтрон и рибавирином в период беременности и лактации строго запрещена.
Перед началом лечения препаратом Пегинтрон необходимо исключить беременность.
В период лактации применение препарата Пегинтрон допускается только после завершения кормления ребенка грудью.

Лекарственное взаимодействие

Передозировка

Форма выпуска

Лиофилизат и растворитель Пегинтрон в двухкамерных шприц-ручках для приготовления раствора с концентрацией 50 мкг/0,5 мл; 80 мкг/0,5 мл; 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, объем растворителя 0,7 мл. В картонную пачку вкладывают 1 двухкамерную шприц-ручку, 1 иглу для подкожных инъекций и 2 салфетки, пропитанные дезинфицирующим раствором.
Следует учитывать, что растворитель прилагается в избыточном количестве, которое позволяет компенсировать потери при растворении лиофилизированного порошка и введении готового раствора.

во флаконах, в упаковке контурной ячейковой 1 флакон, в комплекте с растворителем (вода для инъекций) в ампулах по 0,7 мл; в пачке картонной 1 комплект.

в двухкамерных шприц-ручках в комплекте с растворителем (вода для инъекций — 0,7 мл), со стерильной иглой и 2 салфетками; в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.

Растворитель (вода для инъекций) — прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика

Пегинтерферон альфа-2b — это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 Да.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона ® обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo . Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона ® в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон ® , наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона ® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона ® .

Фармакокинетика

ПегИнтрон ® является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T 1/2 ПегИнтрона ® из плазмы превышает T 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон ® может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max в сыворотке достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона ® увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. T 1/2 ПегИнтрона ® составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона ® .

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и T 1/2 — пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона ® на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона ® у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон ® в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон ® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Показания препарата ПегИнтрон ®

хронический гепатит В. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени;

хронический гепатит С. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Противопоказания

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;

повышенная чувствительность к любому интерферону;

аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;

тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;

нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

нарушение функции почек — Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

декомпенсированное заболевание печени;

эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином).

грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон ® также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон ® не следует применять во время беременности.

ПегИнтрон ® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном ® или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном ® и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Побочные действия

Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были: зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон ® в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·10 9 /л), а у 1 и 3% больных — тромбоцитопения (<70·10 9 /л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.

Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном ® , при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко — офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона ® и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ , получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон ® + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона ® (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2 , CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8 /C9 и CYP2D6 . Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона ® совместно с ЛС , в метаболизме которых участвуют CYP2C8 /C9 или CYP2D6 .

Способ применения и дозы

П/к. Терапия ПегИнтроном ® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Хронический гепатит B

ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед . Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Хронический гепатит C

Монотерапия. ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона ® корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном ® прекращают.

Применение при нарушении функции почек. — см. Рекомендации по коррекции дозы.

Применение при нарушении функции печени . Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном ® у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон ® не следует.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона ® от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона ® свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон ® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Комбинированная терапия с рибавирином. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон ® назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела (табл. 1):

Таблица 1

а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона ® и рибавирина (табл. 2):

Таблица 2

* Эта дозировка — только для шприц-ручки;
а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 нед лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 нед лечения, терапию следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения — 48 нед). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 нед лечения произошла элиминация РНК-вируса и РНК-вирус не выявлялся в последующий период, — до 24 нед лечения, терапия после 24-й нед может быть прекращена (общая продолжительность курса — 24 нед) или продолжена еще на 24 нед (общая продолжительность курса — 48 нед). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы — 24 нед .

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4: в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона ® или ПегИнтрона ® и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия (табл. 3)

Таблица 3

Комбинированная терапия (табл. 4)

Таблица 4

* Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/день, должны принимать 1 капс. утром и 2 капс. вечером.
** Верхний предел нормальных значений.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона ® и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности. При монотерапии у пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-50 мл/мин), начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается более 2 мг/дл, терапию ПегИнтроном ® следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина не ниже 50 мл/мин следует соблюдать осторожность в отношении возможного развития анемии.

Комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекций

ПегИнтрон ® в шприц-ручках. Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением.

ПегИнтрон ® во флаконах. Лиофилизированный порошок ПегИнтрона ® следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон ® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.

С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном ® . Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2-8 °C. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Передозировка

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном ® .

Меры предосторожности

Психическая сфера и ЦНС . При необходимости назначения ПегИнтрона ® пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном ® наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС , в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 нед . При появлении психических изменений или нарушений ЦНС , в т.ч. признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном ® и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном ® , как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона ® .

Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона ® следует отменить ПегИнтрон ® и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном ® . Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона ® уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном ® .

Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном ® , необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон ® следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, приводящих к инвалидизации, как заболевания легких (например, ХОБЛ) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном ® рекомендуется провести обследование глаз.

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, иногда развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном ® у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон ® не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном ® можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон ® у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона ® (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном ® рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты — ≥100000 в мм 3 , нейтрофилы — ≥1500 в мм 3 , тиреотропный гормон — в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридемии, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность вождения автомобиля и пользования сложной техникой. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном ® не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Производитель

Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти Кок, Ирландия.

Условия хранения препарата ПегИнтрон ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата ПегИнтрон ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Catad_pgroup Противовирусные при гепатитах

Пегинтрон - инструкция по применению

В настоящее время препарат не числится Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер: П N012844/02

МНН: пегинтерферон альфа-2b

Лекарственная форма:

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.

Описание
Пегинтерферон альфа-2b - это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 дальтон.
Лекарственная форма представляет собой лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений. Растворитель (вода для инъекций) - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Состав
Активное вещество:
ПегИнтрон во флаконах. В одном флаконе ПегИнтрона содержится 50, 80, 100 или 120 микрограмм пегинтерферона альфа-2b в виде лиофилизата. При растворении содержимого флакона получают раствор, содержащий пегинтерферон альфа-2b в концентрации 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл или 120 мкг/0,5 мл соответственно.
ПегИнтрон в шприц-ручках. В одной шприц-ручке ПегИнтрона содержится 50, 80, 100, 120 или 150 микрограмм пегинтерферона альфа-2b в виде лиофилизата. После подготовки шприц-ручки к инъекции получают раствор, содержащий пегинтерферон альфа-2b в концентрации 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл соответственно.
Вспомогательные вещества:
ПегИнтрон во флаконах и шприц-ручках: натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, сахароза и полисорбат 80.

Фармакотерапевтическая группа
Иммуностимуляторы, цитокины и иммуномодуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2b.

Код ATX: L03A В10.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Е. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.
Фармакокинетика. ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Период полувыведения ПегИнтрона из плазмы превышает период полувыведения непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После подкожного введения сывороточная концентрация достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно. Период полувыведения ПегИнтрона составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс - 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона.
При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и периода полувыведения - пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона у больных, страдающих средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел ).
Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном подкожном применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.
Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Показания к применению

• Хронический гепатит В. Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.
• Хронический гепатит С. Лечение больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени, включая больных с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией (коинфекцией).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.
• Повышенная чувствительность к любому интерферону.
• Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.
• Тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки.
• Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 месяцев.
• Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии.
• Нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).
• Декомпенсированное заболевание печени.
• Цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью >6).
• Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.
• Редкие наследственно передаваемые заболевания - непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата).
• Беременность; в том числе беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином.
• Грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Хронический гепатит B
Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
ПегИнтрон назначается подкожно в дозе от 1.0 до 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.
Хронический гепатит С
Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
Монотерапия
ПегИнтрон вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг один раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 месяцев. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 месяцев лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 месяцев (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 месяцев лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают. Монотерапия ПегИнтроном у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С не изучалась.
Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для подкожной инъекции. Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют (см. раздел ). При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают. Применение при нарушении функции почек, (см. ). Применение при нарушении функции печени. Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует. Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного подкожного введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется. Применение у больных в возрасте до 18 лет. Опыт применения ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствует. Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для подкожной инъекции. Комбинированная терапия с рибавирином. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Прием рибавирина совмещается с приемом пищи. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:

Рекомендуемая продолжительность лечения
Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1: У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 месяцев (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вирус не выявлялся в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.
Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели, исключая пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.
Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4: В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.
Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса.
Оценка вероятности ответа на лечение у больных с коинфекцией ВГС/ВИЧ.
Ранний вирусологический ответ - снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 2 log или элиминация РНК вируса через 12 недель - позволяет предсказать устойчивый вирусологический ответ. Отрицательный предсказательный индекс у больных с коинфекцией, получавших комбинированную терапию ПегИнтроном и рибавирином в клиническом исследовании, составил 99% (67/68), а положительный предсказательный индекс - 50% (52/104).

Рекомендации по коррекции дозы
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.
Монотерапия

Инструкция по приготовлению раствора для инъекции
ПегИнтрон в шприц-ручках. Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).
ПегИнтрон во Флаконах. Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 минут; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочное действие
Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.
Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.
Редко отмечались серьезные нарушения со стороны центральной нервной системы, в том числе суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.
Кроме того, у 4% и 7% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75×10 9 /л), а у 1% и 3% больных -тромбоцитопения (<70×10 9 /л).
Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.
Комбинированная терапия с рибавирином. Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном, при комбинированной терапии были, также, отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5% до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфоаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2% до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией и полной аплазией красного костного мозга.
Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко - офтальмологические нарушения, в том числе ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.
Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции. При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в крупных исследованиях, наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа CD4 клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (9 %), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность:
У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактацидоза.
Лабораторные показатели:
Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении ПегИнтроном в комбинации с рибавирином изменения крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином. В клиническом исследовании снижение абсолютного числа нейтрофилов 3 наблюдалось у 4% (8/194) больных, получавших ПегИнтрон и рибавирин, снижение числа тромбоцитов 3 - у 4% (8/194), анемия (гемоглобин Снижение числа СD4-лимфоцитов:
Лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток в течение первых 4 недель, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4+ клеток <200/мкл ограничены (N= 25).

Особые указания и меры предосторожности
Психическая сфера и центральная нервная система (ЦНС). При необходимости назначения ПегИнтрона пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в том числе пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.
У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны центральной нервной системы, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались, также, другие нарушения со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. При появлении психических изменений или нарушений ЦНС, в том числе признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.
Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном, как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона.
Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, крапивницией, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует отменить ПегИнтрон и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.
Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы). При назначении ПегИнтрона в комбинации с рибавирином пациентам со сниженной функцией почек, а также пациентам в возрасте старше 50 лет, следует тщательно мониторировать состояние таких пациентов в отношении возможного развития анемии. Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном.
Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.
Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.
Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон следует применять с осторожностью при заболеваниях, приводящих к инвалидизации, таких как заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо, также, соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.
Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в том числе с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение глюкокортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.
Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном рекомендуется провести обследование глаз.
Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.
Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, нечасто развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять, также, при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.
Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось, также, об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.
Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• Тромбоциты >100,000 в мм 3
• Нейтрофилы >1,500 в мм 3
• Тиреотропный гормон в пределах нормы

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При неоднократном совместном применении ПегИнтрона и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных.
Нуклеозидные аналоги: рибавирин in vitro ингибировал фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этого эффекта не установлено. Однако данные in vitro свидетельствуют о том, что сочетанное применение рибавирина с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации РНК ВИЧ в плазме. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень РНК ВИЧ в плазме при применении рибавирина в сочетании с этими двумя препаратами. При ее увеличении целесообразно пересмотреть возможность применения рибавирина в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы (см. инструкцию по применению рибавирина). Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Сочетанное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с фатальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина). В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель) подавления активности цитохромов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8/C9 и CYP2D6. Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона совместно с лекарственными средствами, в метаболизме которых участвуют CYP2C8/C9 или CYP2D6.

Информация о передозировке
В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более, чем в два раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном.

Форма выпуска
ПегИнтрон во Флаконах. Лиофилизат в стеклянных флаконах вместимостью 2 мл, укупоренных пробкой из серого бутилового каучука с алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышечкой. Упаковка содержит:

• 1 флакон с лиофилизатом 50 мкг/0,5 мл,
• или 1 флакон с лиофилизатом 80 мкг/0,5 мл,
• или 1 флакон с лиофилизатом 100 мкг/0,5 мл,
• или 1 флакон с лиофилизатом 120 мкг/0,5 мл,

• 1 шприц-ручку с лиофилизатом 50 мкг/0,5 мл и растворителем 0,7 мл * ,
• или 1 шприц-ручку с лиофилизатом 80 мкг/0,5 мл и растворителем 0,7 мл * ,
• или 1 шприц-ручку с лиофилизатом 100 мкг/0,5 мл и растворителем 0,7 мл * ,
• или 1 шприц-ручку с лиофилизатом 120 мкг/0,5 мл и растворителем 0,7 мл * ,
• или 1 шприц-ручку с лиофилизатом 150 мкг/0,5 мл и растворителем 0,7 мл * ,