Главная · Простудные заболевания · Зависимость действия лекарственных веществ от особенностей организма. Зависимость действия лекарственных веществ от назначаемой дозы И условий применения

Зависимость действия лекарственных веществ от особенностей организма. Зависимость действия лекарственных веществ от назначаемой дозы И условий применения

В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффективная доза ЭД 50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 % животных, в градированной системе - это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50 % максимально возможной.

Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы:

· минимальная (пороговая) терапевтическая доза - минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;

· средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

· максимальная терапевтическая доза - максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:

· минимальная токсическая доза - доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;

· средняя токсическая доза - доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;

· максимальная токсическая доза - доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

· минимальная летальная доза (ДЛ 10) - доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;

· средняя летальная доза (ДЛ 50) - доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;

· максимальная летальная доза (ДЛ 100) - доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия - диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы ЭД 50 к летальной дозе ДЛ 50 .

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз больших, - также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие.

Действие лекарственных препаратов в большой степени определяется их дозой.

Доза (dosis, прием, порция) - это количество лекарства, вводимого в организм. Поэтому необходимо правильно определять дозу. При увеличении дозы эффект, как правило, возрастает до определенного максимума.

В зависимости от дозы лекарства могут меняться скорость развития эффекта, его продолжительность, выраженность, а иногда и характер действия. Так, каломель действует в малых дозах желчегонно, в средних дозах мочегонно, в больших дозах слабительно. Следовательно, с увеличением дозы происходят не только количественные изменения.

Дозирование лекарств следует осуществлять с учетом пути введения, вида, возраста животных, особенностей назначаемого средства, состояния больного и цели назначения препарата. Лекарственные средства дозируются в весовых единицах (г, мг, мкг), в объемных единицах (мл, капли) и в единицах активности (ME - международная единица).

В зависимости от цели применения принято различать:

· стимулирующие дозы;

· профилактические дозы;

· терапевтические (лечебные) дозы (дозы, применение которых вызывает лечебный эффект).

Терапевтические дозы по силе действия бывают:

· пороговые;

· средние;

· максимальные.

Пороговой дозой называют меньшую дозу, которая оказывает присущее данному лекарству действие.

Максимальной (или высшей) дозой называется типовая предельная доза, дающая терапевтический эффект и принятая фармакопеей.

Врачи обычно работают со средними терапевтическими дозами. Величина этих доз составляет, как правило, 1/3 или 1/2 максимальной терапевтической дозы.

Различают также:

· Токсические дозы - дозы, вызывающие картину отравления.

· Смертельные или летальные дозы , т. е. дозы, вызывающие гибель организма.

В течение всего курса обучения нас будут интересовать, главным образом, терапевтические дозы, т. е. дозы, дающие лечебный эффект. Знание токсических и смертельных доз имеет большое значение при борьбе с отравлениями.

Для обеспечения высокой концентрации лекарства и получения быстрого терапевтического эффекта его вводят в так называемой ударной дозе. Ударная доза превышает максимальную терапевтическую. Ее назначают при первом введении лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Затем препараты вводят в средних дозах.

Принято также различать разовую (pro dosi), суточную (pro die), дробную и курсовую дозы.

Разовая доза - это количество применяемого препарата на один прием. При многих патологических состояниях необходимо длительно поддерживать терапевтическую концентрации лекарства в крови, поэтому определяют суточные дозы.


Суточная доза - количество лекарственного препарата, которое нужно принять в течение суток.

Дробная доза - это применение однократной дозы в несколько приемов.

Курсовая доза- количество лекарства, необходимое для лечения конкретного заболевания.

Курсовые лечебные дозы помогают определить необходимое количество препарата на курс лечения.

Безопасность применения каждого препарата можно охарактеризовать понятием - широта фармакологического действия.

Широта фармакологического действия - это диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Эта величина у различных препаратов различна и чем она больше, тем безопаснее препарат. Например, широта фармакологического действия тиопентала =1,7, а у предиона она равна 7,0. Оба эти вещества являются неингаляционными наркозными средствами. Естественно, что предион менее опасен, чем тиопентал.

При подборе дозы лекарственного средства важно знать терапевтический индекс его действия.

Под терапевтическим индексом понимается отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD 50), к средней дозе (ED 50), вызывающей специфический фармакологический эффект. При большом терапевтическом индексе действия препарата проще подбирать дозу, к тому же в меньшей степени проявляются нежелательные побочные эффекты. Чем больше терапевтический индекс, тем безопаснее лекарственное средство. Например, терапевтический индекс бензилпенициллина выше 100, а у дигитоксина он равен 1,5-2.

Для разных путей введения лекарств принято следующее соотношение доз: внутрь 1, ректально 1,5-2, под кожу 1/3-1/2, внутримышечно 1/3-1/2, внутривенно 1/4 дозы (следует помнить, что эти соотношения весьма относительны).

С учетом вида животных и их живой массы установлено соотношение доз: коровы (500 кг) 1, лошади (500 кг) 1,5, овцы (60 кг) 1/5-1/4, свиньи (70 кг) 1/6-1/5, собаки (12 кг) 1/10.

В монографии обоснована позиция о том, что существуют не только методы лечения, основанные на эффекте лекарственного воздействия, но также принципы лечения, использующие ответную реакцию организма на эти воздействия.

В.В. Корпачев, д.м.н., профессор, руководитель отдела фармакотерапии эндокринных заболеваний Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины

Настоящий материал – это одна из глав книги «Фундаментальные основы гомеопатической фармакотерапии» (Киев, «Четверта хвиля», 2005), автором которой является доктор медицинских наук, профессор Вадим Валерьевич Корпачев.

Различные принципиальные подходы к лечению могут значительно расширить возможности медицины и позволяют добиться успехов там, где применение лекарственных средств на основе общепринятых принципов лечения будет недостаточно эффективно. Книга предназначена для врачей, клинических фармакологов, фармацевтов и специалистов, которых интересуют философские проблемы медицины и фармакотерапии.

Закономерности проявления лекарственных свойств в зависимости от дозы, а также от фазы действия – один из самых важных вопросов фармакологии, фармакотерапии, а возможно, и всей медицины. Знание этих закономерностей может значительно расширить возможности лечения многих заболеваний, сделать его более целенаправленным и физиологичным. Зависимость силы действия лекарственного средства от его дозы всегда привлекала внимание врачей. Еще Ибн-Сина во второй книге «Канона» писал: «Если десять человек переносят за один день ношу на расстояние в один фарсах, из этого не следует, что пять человек могут перенести ее на какое-либо расстояние, а тем более на расстояние в полфарсаха. Из этого не следует также и того, что половину этой ноши можно отделить, чтобы эти пятеро, получив ее отдельно, могли ее нести... Поэтому не всякий раз, как уменьшается масса лекарства и убавляется его сила, ты видишь, что его воздействие во столько же раз становится меньше. Отнюдь не обязательно также, чтобы само это лекарство оказывало действие, соответствующее его малой величине, на то, что поддается воздействию большого количества лекарства».

На заре развития медицины было установлено, что с увеличением дозы увеличивается и сила действия лекарства. Сейчас это известно не только фармакологам, но и каждому врачу-клиницисту. Но в какой степени идет это увеличение? И существует ли какая-либо закономерность вообще, т. е. сопровождается ли увеличение дозы в определенных отношениях таким же правильным нарастанием силы его действия или все обстоит как-то иначе?

Проведя серию исследований на эритроцитах аквариумных рыбок с некоторыми наркотиками, исследователь Джакуфф еще в прошлом веке вывел закон, который гласил, что нарастание силы действия яда не пропорционально нарастанию дозы – оно идет значительно быстрее последнего. Он установил, что с увеличением дозы в два раза сила действия увеличивается не вдвое, а в 11, 14, 15, 30, 50 раз. Но когда в лаборатории Н.П. Кравкова его сотрудник А.М. Лаговский проводил исследования на изолированном сердце с алкалоидами, это не подтвердилось. В защищенной в 1911 г. диссертации на степень доктора медицины «О зависимости силы действия ядов от дозы» он продемонстрировал пропорциональность в большинстве случаев силы действия испытуемого вещества его дозе.

И все-таки в дальнейшем исследователи подтвердили выводы Джакуффа. Было установлено, что непропорциональность выражена четче при малых дозах, чем больших.

Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Для терапевтических целей обычно пользуются первым действием. Различают дозы троякого рода: малые, средние и большие. За терапевтическими дозами идут токсическая и смертельная, которые угрожают жизни или даже прерывают ее. Для многих веществ токсическая и смертельная дозы гораздо выше терапевтической, у некоторых же они разнятся от последней очень незначительно. С целью предотвратить отравления в терапевтических руководствах и учебниках по фармакологии указываются высшие разовые и суточные дозы. Изречение Парацельса «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным» подтвердилось на практике. Многие яды нашли применение в современной медицине при использовании их в нетоксичных дозах. Пример – яды пчел и змей. Даже боевые отравляющие вещества можно использовать с лечебной целью. Известно боевое отравляющее вещество иприт (дихлордиэтилсульфид), ядовитые свойства которого испытал на себе знаменитый химик Н. Зелинский, одним из первых синтезировавший его. Сегодня азотистые иприты – высокоэффективные противоопухолевые препараты.

Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества (рис. 1). Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического.

В 1887 г. первая часть этой закономерности была сформулирована как правило Арндт-Шульца, согласно которому «малые дозы лекарственных веществ возбуждают, средние усиливают, большие угнетают, а очень большие парализуют деятельность живых элементов». Это правило распространяется не на все лекарственные вещества. Диапазон всех доз для одного и того же средства также довольно широк. Поэтому многие исследователи чаще всего изучали закономерности показателя доза–эффект в определенном диапазоне доз, чаще всего в области терапевтических или токсических.

Можно выделить три закономерности:

  • cила действия увеличивается пропорционально нарастанию дозы, например у наркозных веществ жирного ряда (хлороформа, эфира, алкоголей);
  • увеличение фармакологической активности наблюдается при небольшом увеличении начальных пороговых концентраций, а в дальнейшем возрастание дозы вызывает лишь слабое усиление эффекта (такую закономерность, например, проявляют морфин, пилокарпин и гистамин);
  • с возрастанием дозы фармакологический эффект вначале повышается незначительно, а затем сильнее.

Эти закономерности изображены на рисунке 2. Как видно из приведенных на нем кривых, фармакологическая реакция не всегда возрастает пропорционально дозе. В некоторых случаях эффект увеличивается в большей степени или меньшей. S-образная форма кривой чаще всего встречается при исследовании токсических и смертельных доз, в диапазоне терапевтических доз она встречается редко. Необходимо отметить, что кривые, изображенные на рисунке 2, являются частью графика, приведенного на рисунке 1.

Советский фармаколог А.Н. Кудрин доказал существование ступенеобразной зависимости фармакологического эффекта от дозы, когда переход от одной величины реакции к другой иногда происходит скачкообразно, а иногда постепенно. Такая закономерность характерна для терапевтических доз.

Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.

На основе экспериментальных данных удалось значительно расширить номенклатуру используемых доз.

Различают такие виды доз:

  • субпороговая – не вызывающая физиологического эффекта по избранному показателю;
  • пороговая – вызывающая начальные проявления физиологического действия по регистрируемому показателю;
  • терапевтическая – диапазон доз, вызывающих лечебный эффект в условиях экспериментальной терапии;
  • токсическая – вызывающая отравление (резкое нарушение функций и структуры организма);
  • максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая отравление без смертельных исходов;
  • эффективная (ЕД) – вызывающая программируемый эффект в определенном (заданном) проценте случаев;
  • ЛД50 – вызывающая гибель 50% подопытных животных;
  • ЛД100 – вызывающая гибель 100% подопытных животных.

Известно, что одни и те же вещества могут не оказывать действия на здоровый организм или орган и, наоборот, проявлять выраженный физиологический эффект в отношении больного. Например, здоровое сердце не реагирует так на дигиталис, как больное. Малые дозы некоторых гормональных веществ оказывают выраженное действие на больной организм, не проявляя активности на здоровом.

Объяснить подобное явление, вероятно, можно исходя из учения Н.Е. Введенского: при действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). Аналогичная закономерность наблюдалась не только при действии физических факторов, но также многих лекарственных веществ. Парадоксальная фаза характеризуется еще и значительным снижением способности к ответу на более сильные воздействия. В механизме действия лекарств это явление также, вероятно, имеет важное практическое значение.

В конце прошлого столетия немецкие фармакологи Г. Нотнагель и М. Россбах в «Руководстве к фармакологии» (1885) писали, что в кураризованном состоянии в некоторых стадиях отравления при легчайшем прикосновении к коже, например при слабом проведении по ней пальцем, при дуновении на нее ртом, наблюдалось продолжительное повышение давления крови; зато сильнейшие болезненные вмешательства на тех же местах (прижигание горчичным спиртом, концентрированными кислотами, каленым железом и т. п.) не оказывали ни малейшего повышающего кровяное давление действия – мало того, изредка наблюдалось даже понижение давления. Они также отмечали, что у здоровых неотравленных животных ни легкие тактильные раздражения кожи, ни даже сильнейшие болезненные вмешательства не влияли на кровяное давление; ни электрические, ни химические или «каустические» раздражения не давали ожидаемых эффектов.

Итак, повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.

Но не только величина дозы определяет фармакологический эффект. Оказалось, что лекарственное вещество проявляет неоднозначное действие – угнетение функции или усиление ее, оно вызывает фармакологическую реакцию, которая во времени состоит из нескольких фаз. Понятие о фазах действия лекарств сформулировано еще в начале века, когда изучалось влияние мускарина на изолированное сердце. После погружения сердца в раствор мускарина оно вначале останавливалось в фазе расслабления (диастолы), а затем опять начинало сокращаться. После промывания в чистой питательной среде (когда ткань отмывалась от яда) отмечалось вторичное ослабление сердечной деятельности. Исследователи пришли к выводу, что момент выхода яда – это также фармакологически активная фаза.

Впоследствии было доказано, что подобная реакция наблюдается также при воздействии других веществ (пилокарпина, ареколина, адреналина) и на другие изолированные органы.

В 1911 г. Н.П. Кравков писал, что подобно тому, как при изучении действия электрического тока на нерв приходится считаться с моментом его замыкания и размыкания, так и при изучении действия яда необходимо принимать во внимание не только момент вхождения его в ткани и их насыщения, но и выход из них. В лаборатории Н.П. Кравкова позже было установлено, что не всегда исследуемое вещество дает одинаковый эффект в «фазе вхождения» и в «фазе выхождения». Например, вератрин и стрихнин суживают сосуды изолированного уха кролика в «фазе вхождения» и расширяют в «фазе выхождения». Алкоголь суживает сосуды в «фазе вхождения» и расширяет их в «фазе выхождения». При однозначном действии в обеих фазах часто эффект в «фазе выхождения» был значительно выше. В одной из своих работ Кравков писал, что при изучении действия какого-либо яда следует различать фазу его вхождения в ткани, фазу насыщения тканей (или пребывания в них) и, наконец, фазу выхождения из них. Заметим, что эти результаты были получены на изолированных органах и, значит, их нельзя полностью переносить на целостный организм. В настоящее время трудно ответить, будут ли подобные закономерности проявляться, например, при насыщении организма каким-либо фармакологическим препаратом. Гипотеза Кравкова имеет лишь историческое значение.

Продолжение в следующих номерах.

Лекарственные вещества могут действовать на организм по-разному в зависимости от его функционального состояния . Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функций того органа, на который они воздействуют, и, наоборот, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Действие лекарственных веществ может изменяться в зависимости от патологического состояния организма. Некоторые фармакологические вещества проявляют свое действие только в условиях патологии. Так, жаропонижающие вещества (например, кислота ацетилсалициловая) понижают температуру тела только в случае ее повышения; сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности.

Патологические состояния организма могут изменять действие лекарств: усиливать (например, действие барбитуратов при заболеваниях печени) или, наоборот, ослаблять (например, местноанестезирующие вещества в условиях воспаления тканей снижают свою активность).

12.Понятие о дозе и концентрации. Виды, выражения и обозначения доз. Зависимость действия лекарств от дозы и концентрации. Широта терапевтического действия лекарственных веществ, ее значение.

Доза лекарства – количество лекарства, необходимое для оказания лечебного, профилактического или диагностического эффекта.

Виды доз - терапевтические, профилактические, диагностические; минимальные, средние, максимальные; разовые, суточные, курсовые; токсические и летальные (при отравлениях лекарствами).

Концентрация лекарства – количество лекарственного вещества в единице объема.

Выражение и обозначение доз.

Единицами измерения доз лекарств являются:

  • 1 грамм (если лек-во дозируется по весу);
  • 1 мл (если дозируется по объему);
  • Измерение в каплях
  • ED (если активность лекарства устанавливается на биологических объектах)

Зависимость действия лекарства от дозы и концентрации.

Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества.Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического. Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.При действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.

Широта терапевтического действия - диапазон доз лекарственного средства от минимальной эффективной до минимальной токсической дозы. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница - тот уровень, при котором возникают токсические эффекты.

13. Понятие о фармакодинамике, фармакокинетике, фармакогенетике. Виды дей-ствия лекарственных веществ: местное, рефлекторное,

14. резорбтивное, основное и побочное, прямое и косвенное (опосредованное), обратимое и необратимое, избирательное (элективное), этиотропное.

Фармакодинамика – изменение функций клеток, органов, тканей организма в ответ на введение лекарства. Она рассматривает механизм, характер и вид действия лекарственного препарата.

Фармакокинетика – совокупность процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке, достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства.(Всасывание, распределение, превращение, и выделение лекарства)

Фармакогенетика - раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Местное действие лек. вещ-ва - действие вещ-ва, возникающее на месте его приложения. Например, обволакивающие ср-ва покрывают слизистую, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.

Рефлекторное – вещ-ва влияют на экстеро- или интеро- рецепторы и эффект проявляется измененением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. (Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику)

Резорбтивное – действие вещ-ва, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани. Зависит от путей введения лек. ср-в и их способности проникать через биологические барьеры.

Основное действие (главное) – эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случаею

Все остальные эффекты называются побочными. Не все побочные эффекты являются нежелательными. Например, димедрол, может использоваться пациентами в качестве снотворного средства, т.к. побочный эффект – угнетение центральной нервной системы, сонливость.

Прямое действие - реализуется на месте непосредственного контакта вещ-ва с тканью. Его следствие – косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее влияние. В тоже время улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях, увеличивают диурез и т.д. Это косвенные эффекты.

Обратимое действие - исчезает через определенное время, что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат.

Необратимое действие - если такой комплекс не диссоциирует, т.е. основу его составляет ковалентная связь.

Избирательное действие - вещ-во взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы. В основе лежит комплементарность между структурной организацией вещ-ва и рецептором.

15. Механизмы действия лекарств: химический, физический, циторецепторный, влияние на ионные каналы и на БАВ, конкурентный, ферментный и др. Понятие об агонистах и антагонистах, агонистах-антагонистах.

Для воспроизведения фармакологического эффекта лекарственное вещество должно взаимодействовать с молекулами клеток организма. Связь лекарственных средств с биологическим субстратом-лигандом может осуществиться с помощью химического, физического, физико-химического взаимодействия.

Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются рецепторами.

Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы), внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы). Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными:

рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;

рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;

рецепторы, взаимодействующие с G-белками;

рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

При взаимодействии лекарственных соединений с рецептором возникают многочисленные эффекты, при этом происходят биохимические и физиологические изменения во многих органах и системах, которые можно представить в виде типичных механизмов взаимодействия лекарств и рецепторов.

Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже - ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает ее высокую эффективность как антиагрегантного средства, но одновременно она становится более опасной относительно развития желудочных кровотечений. Другие виды межмолекулярных связей через определенное время распадаются, что обусловливает обратимое действие большинства лекарственных средств.

Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).

Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, - неконкурентными антагонистами. Лекарства (воздействуя на рецепторы) могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Если вещество влияет только на определенный подтип рецептора, оно проявляет селективное действие. В частности, антигипертензивное средство празозин избирательно блокирует α1-адренорецепторы, в отличие от α1 и α2-адреноблокатора фентоламина.

При взаимодействии с аллостерическим центром рецептора лекарственные средства вызывают конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе активности к метаболитам организма - модулирующий эффект (транквилизаторы, производные бензодиазепинов). Эффект препарата может реализоваться за счет освобождения метаболитов от связей с белком или другими субстратами.

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).

Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов - амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины - глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного - у гепарина и положительного - у протаминульфата).

Некоторые лекарственные средства способны включаться в метаболические процессы в организме вследствие близости их строения к структуре естественных метаболитов. Такое действие оказывают сульфаниламидные препараты, которые являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты. На этом основан механизм действия некоторых средств, которые используются для лечения онкологических заболеваний (метотрексата, меркаптопурина, которые, соответственно, есть антагонистами фолиевой кислоты и пурина). В основе механизма действия лекарств могут лежать неспецифичные изменения, обусловленные их физическими или химическими свойствами. В частности, мочегонное действие маннита обусловлено его способностью повышать осмотическое давление в почечных канальцах.

16. Виды лекарственной терапии (симптоматическая, патогенетическая, заместительная, этиотропная, профилактическая).

Профилактическое применение- имеет в виду предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используются дезинфицирующие, химиотерапевтические вещ-ва и др.ежелательных симптомов

Этиотропная терапия – направлена на устранение причины заболевания (антибиотики действуют на бактерий)

Симптоматическая терапия – устранение нежелательных симптомов (например, боли), что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. В связи с этим и во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической терапии.

Заместительная терапия – используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции

17-20 отсутствуют

21. Канцерогенное действие. Идиосинкразия, ее отличия от аллергических реакций, проявления в стоматологии, меры помощи при этом и профилактика.

Канцерогенность-это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Канцерогенным действием обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза. Идиосинкразия – может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические (в отличие от аллергии) раздражители. В основе идиосинкразии лежит врождённая повышенная реактивность и чувствительность к определённым раздражителям или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ и не сопровождающаяся выработкой антител. Идиосинкразия отличается от аллергии ещё и тем, что может развиваться и после первого контакта с веществом. Вскоре после соприкосновения с раздражителем появляется головная боль, повышается температура, иногда возникают психическое возбуждение, расстройства функции органов пищеварения (тошнота, рвота, понос), дыхания (одышка, насморк и др.), отёк кожи и слизистых оболочек, крапивница. Эти явления, вызванные нарушениями кровообращения, увеличением проницаемости сосудов, спазмами гладкой мускулатуры, обычно вскоре проходят, но иногда продолжаются несколько дней. Перенесённая реакция не создаёт нечувствительности к повторному действию агента.

22. Особенности действия лекарственных веществ при повторном и продолжительном введении: лекарственная зависимость, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, кумуляция.

При повторном применении лекарственных веществ действие их может изменяться как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции . Кумуляция бывает материальной и функциональной. Материальная кумуляция -накопление в организме фармакологического вещества. Это характерно для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме(сердечные гликозиды, наперстянка). Функциональная кумуляция – при которой накапливается эффект, а не вещество.(при алкоголизме нарастающие изменения функций ЦНС приводят к развитию белой горячки. Этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь егонейротропные эффекты).

Привыкание-снижение эффективности веществ при их повторном применении. Оно может быть при уменьшении всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и повышением интенсивности его введения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повысить или одно вещество заменять другим.

Тахифилаксия- особый вид привыкания. Привыкание развивающееся очень быстро, иногда после первого введения вещества.

Лекарственная зависимость- развивается к некоторым веществам, при повторном их введении. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных ощущений и переживаний, в том числе возникших при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препарата вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (героин, морфин). Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройствами функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода.

23. Лекарственная аллергия. Отличия аллергического действия лекарств от токсического. Особенности проявления аллергии у стоматологических больных, пути профилактики и лечение.

Лекарственная аллергия не зависима от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства выступают в роли антигенов. Выделяют 4 типа лекарственных аллергий.

Тип 1. Немедленная аллергия. Данный тип гиперчувствительности связан с вовлечением реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов.

Тип 2. При этом типе лекарственной аллергии IgG- IgM-антитела, активируя систему комплимента взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. (например, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин – тромбоцитопеническую пурпуру.

Тип 3.В развитии данного типа принимают участие IgG, IgM, IgE антитела. Комплекс Антиген-Антитело-комплимент взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Могут вызвать: пенициллины, сульфаниламиды, иодиды.

Тип 4.В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 1407 | Нарушение авторских прав


| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 | | | | | |

Химическая структура лекарства определяет следующие особенности его действия:

    Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокировать 1 и 2 -адренорецепторы, тогда как егоd-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор.

    Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С 18 -стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы.

    Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.

Физико-химические свойства лекарства. Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.

Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см 2 , а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см 2 при том же общем объеме.

Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.

Пути введения. Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие.

Проблема биоэквивалентности лекарственных средств

Выше уже упоминалось о том, что каждое лекарство может быть представлено на рынке как в брендовой, так и в генерической форме, причем генерические средства могут иметь несколько вариантов торговых названий. Например, транквилизатор диазепам представлен на рынке 10 генерическими препаратами, противовоспалительное средство диклофенак – 14. Все это многообразие лекарственных средств отличается часто не только внешним видом, но и стоимостью (причем, разница в цене иногда может быть довольно ощутимой).

Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они исходят из предположения об эквивалентности различных препаратов одного и того же лекарственного средства, произведенного разными фирмами.

Различают 3 вида эквивалентности:

    Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же лекарственное вещество в равных количествах и в соответствии с действующими стандартами (фармакопейными статьями). При этом неактивные ингридиенты лекарственных препаратов могут различаться. Например, таблетки ренитека и энама по 10 мг являются химически эквивалентными, т.к. содержат по 10 мг эналаприла малеата (ингибитора АПФ).

    Биоэквивалентность – означает, что два химически эквивалентных лекарственных препарата различных производителей при введении в организм человека в равных дозах и по одинаковой схеме всасываются и поступают в системный кровоток в равной степени, т.е. обладают сопоставимыми показателями биодоступности. Доказательство биоэквивалентности генерического лекарственного препарата его брендовому аналогу – необходимое условие регистрации любого генерического препарата.

Основным критерием биоэквивалентности является отношение площадей под фармакокинетической кривой для двух изучаемых лекарственных средств, а также отношение максимальных концентраций этих лекарств в крови пациента:

и

Считают, что допустимыми колебаниями этих параметров является диапазон 0,8-1,2 (т.е. биодоступность двух сравниваемых лекарств не должна различаться более чем на 20%).

Если генерический лекарственный препарат является небиоэквивалентным его брендовому аналогу то данное лекарство не может быть зарегистрировано и разрешено к применению. Показателен пример с препаратами пиридинолкарбамата. Это средство было представлено на рынке в виде таблеток пармидин (Россия), продектин (Венгрия) и ангинин (Япония) 2 . Разница показателей биодоступности между пармидином и ангинином составляла 7,1%, тогда как та же разница для продектина и ангинина была 46,4%. Неудивительно, что доза продектина должна была быть в 2 раза больше дозы ангинина, чтобы оказать сопоставимое терапевтическое действие.

Доказательств биоэквивалентности не требуется для отдельных лекарственных препаратов: дигоксина, фенитоина, оральных контрацептивов. Это связано с тем, что обеспечить равную биодоступность для этих средств сложно даже в пределах одного производителя – иногда разные серии препарата, изготовленные на одном заводе могут иметь значимые колебания показателей биодоступности.

Следует помнить, что биоэквивалентность лекарств еще ничего не говорит об их терапевтической эквивалентности. Ниже приведен пример подобной ситуации.

    Терапевтическая эквивалентность. Данное понятие означает, что 2 лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное средство, которые применяют в равных дозах и по одинаковой схеме вызывают сопоставимый терапевтический эффект. Терапевтическая эквивалентность не зависит от биоэквивалентности лекарственных препаратов. Два препарата могут быть биологически эквивалентны, но при этом иметь разную терапевтическую эквивалентность. Примером может служить ситуация, которая сложилась после выхода на рынок лекарств 2 препаратов коллоидного висмута субцитрата – брендового препарата «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нидерланды) и «Трибимол» (TorrentHouse, Индия), которые были биоэквивалентны. Однако, изучение их антигеликобактерной активности показало, что незначительное изменение фирмойTorrentтехнологии производства практически лишило трибимол активности в отношенииH.pylori. Следует отдать должное сотрудникам фирмы – они исправили допущенную ошибку (хотя репутация фирмы при этом несколько пострадала).

Возможна иная ситуация, когда два биологически неэквивалентных препарата оказываются терапевтически эквивалентными. В частности, два оральных контрацептива - новинет (GedeonRichter) и мерсилон (Organon) содержат по 150 мг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола. Несмотря на одинаковый состав, они являются бионеэквивалентными, но при этом равноэффективно предупреждают беременность.