6. М-холиномиметические средства.

Локализация М 1

Локализация : нейроны ЦНС, симпатические постганглионарные нейроны, некоторые пресинаптические зоны.

Фармакологические эффекты при стимуляции :

а) активация мышечного сплетения ЖКТ

б) активация потовых желез

Локализация М 2 -холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация : миокард, ГМК, некоторые пресинаптические зоны

Фармакологические эффекты при их стимуляции : уменьшение возбудимости СА узла и уменьшение сократимости сердца

Локализация М 3 -холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация: экзокринные железы, сосуды (ГМК и эндотелий)

Фармакологические эффекты при их стимуляции:

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

3) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

5) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности – сокращается (М 3 -Хр)

препараты из группы М-холиномиметиков.

Пилокарпин, ацеклидин.

механизмы действия и фармакологические эффекты М-холиномиметиков.

Механизм действия : стимуляция М-Хр.

Фармакологические эффекты М-холиномиметиков :

Сокращение m. constrictor pupillae

Сужение зрачка (миоз)

Открытие угла передней камеры глаза

Улучшение оттока жидкости в Шлеммов канал

Сокращение цилиарной мышцы и улучшение оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть

Увеличение кривизны хрусталика (ближний фокус)

2. Действие на ССС:

Уменьшение ЧСС

Уменьшение атриовентрикулярной проводимости

Уменьшение силы сердечных сокращений

Периферическая вазодилатация (опосредуется через внесинаптические М-Хр и высвобождение NO)

3. ЖКТ: увеличение тонуса и амплитуды сокращения кишечника

4. Мочевой пузырь: сокращение детрузора, уменьшение емкости мочевого пузыря.

5. Матка: у человека не чувствительна к М-агонистам.

6. Дыхательная система:

Сокращение мышц бронхиального дерева

Повышение секреции бронхиальных желез

7. ЦНС: паркинсоноподобные эффекты.

побочные эффекты М-холиномиметиков.

При местном применении:

1) головная боль

2) фолликулярный конъюнктивит, контактный дерматит век

3) сильное сужение зрачка

4) инъекция сосудов, ломота и тяжесть в глазу. При приеме внутрь:

1) тошнота, рвота

2) диарея или запор, гастралгия, нарушения пищеварения

3) озноб, усиление потоотделения

4) частое мочеиспускание

5) слезотечение, ринорея

6) нарушения зрения, головокружение, головная боль, приливы жара к лицу, повышение АД

основные показания и противопоказания к применению М-холиномиметиков.

Показания:

атония мочевого пузыря, связанная с нейрогенными расстройствами

атония мускулатуры ЖКТ

пониженный тонус и субинволюция матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде

в качестве диагностического средства при рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме или заболеваниях, приводящих к ней (тромбоз центральной вены сетчаткии т.д.)

для сужения зрачка после инстилляции мидриатиков

гипофункция слюнных желез, сопровождающаяся сухостью слизистой оболочки полости рта

Противопоказания:

заболевания глаз, при которых миоз нежелателен, закрытоугольная глаукома

бронхиальная астма

беременность, лактация (за исключением применения для повышения тонуса миометрия)

повышенная чувствительность к М-холиномиметикам

хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, стенокардия

кровотечения из ЖКТ

эпилепсия

ПИЛОКАРПИН (Pilocarpinum).

Алкалоид, добываемый из растения Pilocarus pinnatifolius Jahorandi, произрастающего в Бразилии.

В медицинской практике применяют пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum).

Синонимы: Pilocаrpinum hydrochloridum, Pilocar.

Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызывает усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желез, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка (с одновременным уменьшением внутриглазного давления и улучшением трофики тканей глаза), повышение тонуса гладких мышц, бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки. Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м-холинолитические средства.

При приеме внутрь пилокарпин быстро всасывается, однако per os его обычно не назначают. При закапывании в конъюктивальный мешок глаза он в обычных концентрациях мало всасывается и выраженного системного действия не оказывает.

Пилокарпин широко применяется в офтальмологической практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва, при кровоизлияниях в стекловидное тело.

Пилокарпин применяют также для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина, скополамина или других холинолитических веществ для расширения зрачка при офтальмологических исследованиях.

Назначают пилокарпин в виде водных растворов; растворов с добавлением полимерных соединений (метилцеллюлозы и др.), оказывающих пролонгированное действие; мази и специальных пленок из полимерного материала, содержащих пилокарпин.

Часто применяют пилокарпин в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление: ~-адреноблокаторами (см. Тимолол), адреномиметиками и др.

Глазные пленки с пилокарпином целесообразно назначать в случаях, когда для нормализации тонуса глазного яблока требуется более чем 3 - 4 - разовое закапывание растворов пилокарпина в сутки. Пленку закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки. Смачиваясь слезной жидкостью, она набухает и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде. Непосредственно после закладывания пленки следует удержать глаз в неподвижном состоянии в течение 30 - 60 с, пока произойдет смачивание пленки и переход ее в мягкое (эластичное) состояние.

АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum). 3-Ацетоксихинуклидина салицилат.

Синонимы: Aceclidine, Glaucstat (гидрохлорид), Glaudin, Glaunorm.

Является холиномиметическим веществом, стимулирующим преимущественно холинореактивные системы организма.

По химическому строению ацеклидин относится к производным 3-оксихинуклидина (см. также Оксилидин, Имехин, Темехин).

Он роднит ее с молекулой ацетилхолина и создает условия для связывания ацеклидина с холинорецепторами.

В отличие от ацетилхолина ацеклидин является не четвертичным, а третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновения ацеклидина через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

При введении в организм ацеклидин вызывает усиление функции органов, имеющих холинергическую иннервацию. Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. При более высоких дозах могут наблюдаться брадикардия, понижение артериального давления, усиление саливации, бронхиолоспазм. Препарат оказывает сильное миотическое действие; сужение зрачка сопровождается понижением внутриглазного давления. Действие ацеклидина снимается и предупреждается при применении атропина и других холинолитических веществ.

Препарат легко всасывается при разных путях введения, в том числе при закапывании в конъюнктивальный мешок.

Применяют ацеклидин главным образом как средство, предупреждающее и устраняющее атонию мочевого пузыря, особенно при увеличении количества мочи, связанном с нейрогенными расстройствами мочевого пузыря, при атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, а также в акушерско-гинекологической практике - при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде.

В офтальмологической практике применяют растворы ацеклидина для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Ацеклидин - ценное фармакологическое средство для рентгенологического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Для выявления ахалазии пищевода, обусловленной парасимпатической денервацией. Для уточнения характера поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ацеклидин не уступает по эффективности морфину, не оказывает побочного действия.

В офтальмологической практике ацеклидин назначают в виде глазных капель.

Ацеклидин может применяться в комбинации с другими миотиками. 5 % раствором можно пользоваться для снятия мидриаза, вызванного гоматропином; при мидриазе от атропина и скополамина ацеклидин недостаточно эффективен.

В терапевтических дозах ацеклидин хорошо переносится. В отдельных случаях при введении раствора в конъюктивальный мешок могут появиться небольшое раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов; иногда развиваются неприятные субъективные ощущения (ломота и тяжесть в глазу). Эти явления проходят самостоятельно. Так же как после применения других миотических средств, рекомендуется после закапывания ацеклидина прижать на 2-3 мин область слезного мешка, чтобы предупредить попадание раствора в слезный канал и полость носа.

При передозировке ацеклидина (при применении в виде инъекций) или при повышенной индивидуальной чувствительности могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления связанные с возбуждением холинореактивных систем. Эти явления быстро купируются введением атропина, метацина или других холинолитиков.

Применение ацеклидина противопоказано при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности (если препарат не назначают для повышения тонуса мускулатуры матки), а также при воспалительных процессах в брюшной полости до оперативного вмешательства.

м-Холиномиметики - ацеклидин и пилокарпин - вызывают локальные (при местном применение) или общие эффекты возбуждения м-холинорецепторов: миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления; брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости; бронхоспазм, повышение тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки; секреция жидкой слюны, усиление секреции бронхиальных, желудочных и других экзокринных желез. Все эти эффекты предупреждаются или устраняются применением атропина и других м-холинолитиков, которые всегда используются при передозировке м-холиномиметиков, отравлении веществами с аналогичным или антихолинэстеразным действием.

Показания к применению м-холиномиметиков: глаукома, тромбоз центральной вены сетчатки; атония желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки, послеродовые маточные кровотечения. Общими противопоказаниями к их использованию являются бронхиальная астма, стенокардия, поражения миокарда, внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада, желудочно-кишечные кровотечения, перитонит (до операции), гиперкинезы, эпилепсия, нормально протекающая беременность.

Ацеклидин - порошок (для приготовления глазных капель в виде 2%, 3% и 5% водных р-ров) и 0,2% р-р в ампулах по 1 и 2 мл для подкожных инъекций. При глаукоме закапывания в глаз производят от 2 до 6 раз в сут. При острой атонии мочевого пузыря подкожно вводят 1-2 мл 0,2% р-ра; при отсутствии ожидаемого результата инъекции повторяют 2-3 раза с интервалом в полчаса, если не выражены нежелательные эффекты (гиперсаливация, бронхоспазм, брадикардия и т.д.).

Пилокарпина гидрохлорид применяется главным образом в офтальмологической практике. Его основные формы выпуска: 1% и 2% р-ры во флаконах по 5 и 10 мл; 1% р-р в тюбиках-капельницах; 1% р-р с метилцеллюлозой во флаконах по 5 и 10 мл; глазные пленки (по 2,7 мг пилокарпина гидрохлорида в каждой); 1% и 2% глазная мазь. Чаще всего используют 1% и 2% р-ры, закапывая их в глаз от 2 до 4 раз в сут.

Основные признаки острого отравления м-холиномиметиками, и в т. ч. алкалоидом мускарином, содержащимся в мухоморах (сужение зрачков, спазм аккомодации, усиленная секреция слюнных и бронхиальных желез, брадикардия, падение АД, бронхоспазм, рвота, понос), обусловлены действием веществ данной группы на м-холинорецепторы эффекторных органов.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ

Если яд принят внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т. д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.

1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.

В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.

2)физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.

Н-холиномиметики. Определение. Механизм действия. Влияние на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны, вегетативных ганглиев и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников. Главные эффекты. Применение.

Н-Холиномиметики цититон (раствор алкалоида цитизина) и лобелин возбуждают преимущественно н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны. В больших дозах эти вещества стимулируют н-холинорецепторы скелетных мышц. Воздействуя на н-холинорецепторы синокаротидной зоны, н-холиномиметики рефлекторно возбуждают дыхательный и сосудодвигательный центры. Одновременно они стимулирующе влияют на симпатическую и парасимпатическую иннервацию на уровне вегетативных ганглиев. Возбуждая н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, н-холиномиметики усиливают выделение надпочечниками адреналина и норадреналина.

Применяют лобелин и цититон в качестве стимуляторов дыхания. Выраженный эффект достигается только при внутривенном введении препаратов и проявляется усилением и учащением дыхания. Цититон одновременно повышает АД. При нарушении рефлекторной возбудимости дыхательного центра (напр., при угнетении дыхания, вызванном средствами для наркоза, снотворными средствами, наркотическими анальгетиками) н-холиномиметики неэффективны. С целью отвыкания от курения применяют препараты, содержащие цитизин (таблетки "Табекс") или лобелин (таблетки "Лобесил"), при систематическом приеме к-рых уменьшается потребность в курении и появляется отвращение к табачному дыму.

1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

2. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин. обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содер­жащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве ле­карственного средства не используется.

Механизм : неизбират.активируют все подтипы М-х/р. при возбуждении М 1 и М 3 х/р активируется фермент фосфолипаза С посредством G-белка, и как следствие в клетке накапливаются ДАГ и ИTФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ca 2+ .

При возбуждении М 2 х/р снижается активность аденилатциклазы через Gi-белок и как следствие падает содержание ц-АМФ, а следовательно, и концентрация внутриклеточного Ca 2

Эффекты: Глаз : сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.

ССС : брадикардия, вазодилатация, гипотония (возбуждение внеси-наптических М 3 х/р приводит к выделению NO – эндогенного релаксирующего фактора).

ДС : бронхоспазм, бронхоррея.

ЖКТ: гиперсаливация, повышение кислотности желудочного сока, усиление перистальтики, расслабление сфинктеров.

МПС : повышение тонуса мочевого пузыря и матки.

Кожа : увеличение потоотделения.

Применение: Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Ксеростомия.

Осложнения: Спазм аккомодации, слезотечение.

Бронхоспазм, бронхоррея. Брадикардия, гипотония.

Гиперсаливация. Повышение кислотности желудочного сока.

Позывы на мочеиспускание. Повышенная потливость.

П/показания : Гиперчувствительность. Брадикардия.

Бронхиальная астма. Механическая кишечная непроходимость. Беременность

Н- холиномиметики. Токсическое действие никотина.

Н-холиномиметиков- это вещества, стимулирующие н-ХР. Никотин - алкалоид из листьев табака. Никотин стимулирует преимущественно ганглионарные н-ХР и слабее д-вует на н-ХР скелетных мышц. За счет стимуляции парасимпатических ганглиев никотин вызывает миоз, стимулирует моторику ЖКТ, секрецию слюнных и бронхиальных желез, суживает бронхи. Никотин суживает сосуды и повышает АД за счет стиляции симпатических ганглиев и увеличения выделения адреналина из надпочечников. Стимулируя н-ХР ЦНС, никотин увеличивает высвобождение медиаторов дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, эндорфина. Поэтому у курильщиков он повышает настроение, концентрацию внимания и снижает депрессию. Никотин лечебного значения не имеет, т.к. высоко токсичен. При курении вместе с продуктами горения табака он способствует развитию многих з-ний. Вместе с дымом при курении вдыхаются и другие ядовитые продукты: смолы, фенол, окись углерода, синильная кислота, радио активный полоний и др. Лобилин и цититон . Возбуждают Н-ХР каротидных клубочков которое сопров-ся рефлекторным возбуждением дыхат и сосудодвиг центров. Применяют как стимуляторы дыхания и кровообращения.

1. 26. Антихолинэстеразные средства.

Блокируют ацетилхолинэстеразу→препятствуют гидролизу АХ→более выраженный и продолжит. эффект.

Класс-ция:

Обратимого дей-я(физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид )

-«необратимого» действия(фосфакол ) – высвобождается оч. медленно.

М-холиномиметическое дей-е: тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц. В терапевтич. дозах обычно вызывают брадикардию, ↓работы сердца, ↓скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца, ↓р а. При > дозах м. б. тахикардия. Секреция желез с холинергической иннервацией. Никотиноподобные эф-ты в отношении нервно-мыш. передачи, вегет. ганглиев (в <дозах , в > - ↓). ЦНС: <дозы- стимулир. влияние, > дозы – угнет. Миоз(сужение зрачка – возбужд. М-ХР круговой м. радужки и ее сокращ.), ↓ внутриглазного р (рез-т миоза, улучшается отток), спазм аккомадации (стим. М-ХР ресничной м.→расслабление ресничного пояска→кривизна хрусталика→глаз устанавливается на ближнюю точку виденья).

Лечение глаукомы!!

Стим. влияние на моторику ЖКТ, тонус и сократит. способность моч. пузыря.

При миастении!!

При глаукоме: прозерин, физостигмин, фосфакол (р-р закапывают в конъюктив. мешок)

Для резорбтивного дей-я:прозерин, галантамин

Через гематоэнцеф. барьер проникают: галантамин, физиостигмин

Возможно отравление, связанное с накоплением АХ и прямым возбужд. Х-Р. Чаще отравление фосфорорганич. соед. (ФОС). При этом необходимо: удалить ФОС с места введения, если ФОС поступ. в кровь- ускорить выведение(диуретики + гемодиализ, гемосорбция и перитонеальный диализ). Применение М-ХБ (атропин и атропиноподобные в-ва), реактиваторов холинэстеразы(дипироксим, изонитрозин – парентерально, иногда несколько раз). +симптоматич. терапия. !!следить за дыханием!!туалет полости рта, удалять секрет из трахеи и бронхов.

27. М-холиноблокирующие средства.

Блокируют переферические М-ХР мемран эффекторных кл. + блокируют М-ХР в ЦНС(если проникают через барьер)

• Атропин

Выражены спазмолитические св-ва. Блокируя М-ХР устраняет стимул. влияние парасимпатики на многие гладкомыш. органы→ ↓ тонус мышц ЖКТ

Расширение зрачка←блок М-ХР круговой мышцы радужки. Отток ж-ти затрудняется→ внутригл. р. Угнетение М-ХР ресничной мышцы→расслабление→ натяжение ресничного пояска→кривизна хрусталика↓→паралич аккомадации→ глаз устанавливается на дальнюю точку виденья.

Тахикардия (уменьшение влияния X н.), одновременно устраняются или предупреждаются отриц. рефлексы на сердце, эффер. дугой кот явл. X н. Улучшается атриовентрикул. проводимость. На сосуды и р почти не влияет, но препятствует гипотензивному действию ХМ.

Подавляет секрецию желез. ↓секреция бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных, потовых, слезных желез.

Нек. анестезир. акт-ть(при местном применении).

Проникает в ЦНС→ эффективен при паркинсонизме.

При > дозах – стим. ЦНС и X н., при повышении дозировки- м. б. угнетение дых.

Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистых. Выводится почками. Длит дей-я – 6ч.

Примен.: при спазмах гладкомыш. органов, при лечении язвенной болезни, остром панкреатите, гиперсаливации, для премедикации (↓секреции желез, предупреждение отриц. рефлексов на сердце), при атрио-вентрикул. локе вагусного происхождения, иногда при стенокардии, в глазной практике – мидриатич. эф-т для диагностики и лечения

Побочн. эф: сухость полости рта, наруш. аккомадации, тахикардия, внутригл. р., обстипация, нарушение мочеотделения.

· Экстракты красавки(содержат атропин)

· Скополамин

сильнее влияет на глаз и секрецию желез. Дей-ет менее продолж-но.

В терапевтич. дозах вызывает сонливость, успокоение, сон.

Показания:теже + проф-ка морской и воздушной болезни(табл. «Аэрон»)

· Гоматропин

предпочтителен в глазной практике. дей-ет менее продолжит-но

· Платифиллин

По акт-ти уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокир. и прямое миотропное спазмолитич. действие. Угнетает сосудодвиг. центр.

Примен: спазмолитик, ↓патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов, иногда в офтальмологии(не наруш. аккомадацию).

· Метацин

плохо проник. через гемато-энцеф. барьер. От атропина отлич. более выражен. бронхолитич. эф-том. По акт. на глаз- на много слабее атропина

Прим: бронх. астма, язвенная болезнь, печеночные колики, премедикация в анестезиологии.

Акт-ть на глаз: атропин>скополамин>гоматропин>платифиллин.

Признаки интоксикации атропином : сухая кожа, повышение температуры, широкие зрачки, дальнозоркость, сухость во рту, тахикардия, затруднённое мочеиспускание, атония кишечника, галлюцинации, двигательное возбуждение, к-рое может перейти в судороги и кому.

Специфическим антидотом при отравлении атропином и его аналогами является физостигмин.

28. Н-холиноблокирующие средства.

Н-холинорецепторы находятся в ганглиях ВНС, в хромаффинной ткани надпочечников, каротидных клубочках, в скелетных мышцах. Н-холиноблокаторы делятся на 2 группы. Первая группа препаратов блокирует Н-х/р в ганглиях и именуется ганглиоблокаторами. Они применяются для прекращения проведения импульсов через вегетативные ганглии. Другая группа препаратов блокирует Н-х/р в скелетных мышцах и называется курареподобными средствами или миорелаксантами . Они применяются для расслабления скелетной мускулатуры.

Классификация ганглиоблокаторов по хим.структуре .

Четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин, гигроний).

Третичные амины (пирилен). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, эффективен при пероральном применении.

7. Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.

Локализация Нн-холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация : нейрональные ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, нейроны ЦНС

Фармакологические эффекты при их стимуляции :

1) возбуждение нейрональных ганглиев АНС (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) ССС: тахикардия, вазоспазм, гипертензия

3) ЖКТ, МПС: преобладание парасимпатических эффектов (рвота, диарея, частое мочеиспускание)

5) ЦНС: психостимуляция (при низких дозах агонистов), рвота, тремор, судороги, кома (при высоких дозах агонистов)

препараты из группы Н-холиномиметиков.

Никотин, цитизин, анабазина гидрохлорид

Классификация Нн-холиноблокаторов. Указать место их действия на схеме ПНС.

а) короткого действия – трепирия иодид (гигроний) ;

б) средней продолжительности действия - гексаметоний бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) ;

в) длительного действия – пемпидин (пирилен).

Место действия на схеме ПНС : ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, ЦНС.

механизмы действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.

Механизм действия : возбуждение Н-Хр. Начальное действие – стимуляция Н-Хр, продолжительное действие – деполяризационный блок.

Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:

1) стимуляция автономных ганглиев (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) сердечно-сосудистая система:

Тахикардия

Периферический и коронарный вазоспазм

Гипертензия

3) ЖКТ, мочевыделительная система: угнетение активности

4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания

5) ЦНС: низкие дозы: психостимуляция, высокие дозы – рвота, тремор, судороги, кома.

побочные эффекты Н-холиномиметиков.

1) тошнота, рвота, головокружение, головная боль

2) диарея, гиперсаливация

3) тахикардия, повышение АД, оддышка, переходящая в угнетение дыхание

4) мидриаз, сменяющийся миозом

5) мышечные судороги

6) расстройства зрения, слуха

основные показания и противопоказания к применению Н-холиномиметиков.

Показания:

облегчение отвыкания от курения

рефлекторная остановка дыхания (при операциях, травмах и т.д.)

шоковые и коллаптоидные состояния (прессорный эффект), угнетение дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.

Противопоказания:

атеросклероз

выраженном повышение артериального давления

эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, кровотечения из крупных сосудов

отек легких

беременность.

ЛОБЕЛИН (Lobelinum).

Рацемат лобелина получают синтетическим путем.

В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum) . l-1-Метил-2-бензоилметил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-пиперидина гидрохлорид.

Синонимы: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lоbatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan и др.

Лобелин является веществом, оказывающим специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки (см. также Ганглиоблокирующие препараты).

Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. В связи с возбуждением дыхания лобелин был предложен в качестве аналептического средства для применения при рефлекторных остановках дыхания (главным образом при вдыхании раздражающих веществ, отравлениях окисью углерода и др.).

В связи с одновременным возбуждением блуждающего нерва лобелин вызывает замедление сердцебиений и понижение артериального давления. Позже артериальное давление может несколько повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатические ганглии и надпочечники. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.

В последнее время лобелин как стимулятор дыхания применяется крайне редко. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано.

Применяют лобелин в виде инъекций внутривенно, реже внутримышечно.

Внутривенно лобелин вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 мин). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости).

Лобелин противопоказан при резких органических заболеваниях сердечнососудистой системы.

Лобелин и другие сходные с ним по действию <<ганглионарные>> вещества (цитизин, анабазин) нашли в последние годы применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Таблетки, содержащие лобелин, выпускаются для этой цели под названием <<Лобесил>> (Tabulttae "Lobesilum").

Таблетки покрыты оболочкой (ацетилфталилцеллюлозой), обеспечивающей прохождение препарата в неизмененном виде через желудок и быстрое его высвобождение в кишечнике.

Применение таблеток <<Лобесил>>, так же как и таблеток и других лекарственных средств, содержащих цитизин и анабазина гидрохлорид, уменьшает стремление к курению и облегчает тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.

Механизм действия этих средств связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин, который также является <<ганглионарным>> средством.

Отвыкание от курения требует не только применения таблеток <<Лобесил>>, но и одновременно твердого решения курильщика прекратить курение.

После прекращения курения принимают по 1 таблетке 4 - 5 раз в день в течение 7 - 10 дней. В последующем можно при необходимости продолжить прием таблеток в течение 2 - 4 нед с постепенным уменьшением частоты приема. При рецидивах курс лечения можно повторить.

Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резких органических изменениях в сердечно-сосудистой системе. Лечение должно производиться под наблюдением врача. При передозировке возможны побочные явления: слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.

ЦИТИЗИН (Cytisinum).

Цитизин является алкалоидом, содержащимся в семенах растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata, R. Br.), оба из семейства бобовых (Leguminosae).

Относится к веществам <<ганглионарного>> действия и в связи с возбуждающим влиянием на дыхание рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0, 15 % водного раствора под названием <<Цититон>> (Cytitonum).

В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (см. таблетки <<Лобесил>>) .

Цитизин оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.

Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.

Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный <<толчкообразный>> характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон и лобелин в настоящее время имеют ограниченное применение. Тем не менее при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т.д.) цититон может быть использован как дыхательный аналептик; в связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др.

Вводят цититон в вену или внутримышечно. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15 - 30 мин.

Цититон ранее использовался также для определения скорости кровотока. Метод заключается в установлении времени, которое проходит с момента введения в локтевую вену цититона до появления первого глубокого вдоха. Определение более демонстративно, чем при введении лобелина, так как возбуждение дыхания выражено отчетливее и изменение дыхания легко зарегистрировать. Обычно вводят для этой цели 0, 7 - 1 мл цититона (0, 015 мл на 1 кг массы тела больного).

Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин (0, 0015 г = 1, 5 мг) входит в состав таблеток <<Табекс>> (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина.

Применение таблеток <<Табекс>> должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата.

Выпускаются также пленки с цитизином (Membranulae cum Cytisino). Полимерные пластинки овальной формы с притупленными краями, белые или с желтоватым оттенком (9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм), содержат на 0, 0015 г цитизина. Пленку наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.

При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день по 1 пленке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 пленке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день по 1 пленке 1 раз в день. С первого дня лечения следует прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.

В первые дни применения пленки с цитизином возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давлення. В этих случаях следует прекратить прием препарата.

Применение пленок с цитизином противопоказано при кровотечении, выраженной гипертензии, далеко зашедших стадиях атеросклероза.

АНАБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД (Аnabasinum hydrochloridum).

Анабазин является алкалоидом, содержащимся в растении Anabasis aphylla L. (ежовник безлистный), сем. маревых (Chenopodiaсeae).

Химически является 3-(пиперидил-2) пиридином.

По фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину.

В малых дозах анабазина гидрохлорид предложен в качестве средства, облегчающего отвыкание от курения.

Для этой цели препарат выпускается в виде таблеток, пленок и жевательной резинки <<Гамибазин>> .

Применяют таблетки с анабазина гидрохлоридом внутрь или под язык ежедневно. С первого дня приема таблеток необходимо прекратить курение или резко уменьшить его частоту и полностью отказаться от курения не позднее 8 - 10-го дня от начала лечения.

Если влечение к курению в течение 8 - 10 дней не уменьшается, прием таблеток прекращают и предпринимают новую попытку лечения через 2 - 3 мес.

Таблетки противопоказаны при атеросклерозе, выраженном повышении артериального давления, кровотечениях.

В первые дни приема таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают прием таблеток.

Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.

Пленки с анабазина гидрохлоридом (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Полимерные пластинки овальной формы белого (или с желтоватым оттенкам) цвета, размерами 9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм, содержащие по 0, 0015 г (1, 5 мг) анабазина гидрохлорида. Они также предназначены для отвыкания от курения.

Пленку наклеивают на десну загубной части или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.

С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.

В первые дни применения пленки с анабазина гидрохлоридом возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давления. В этих случаях следует прекратить применение препарата.

Гамибазин (Gamibasinum). Жевательная резинка (на основе специальной жевательной массы), содержащая 0, 003 г анабазина гидрохлорида.

Резинка прямоугольной или квадратной формы (22 Х 22 Х 8 мм, или 32 Х 22 Х 5 мм, или 70 Х 19 Х 1 мм) светло-серого или светло-желтого цвета с запахом пищевых ароматических веществ(с добавлением сахара, патоки, лимонной кислоты, ароматизатора и др.).

Является одной из лекарственных форм анабазина для отвыкания от курения. Применяют путем длительного жевания ежедневно вначале по 1 резинке (0, 003 г) 4 раза в день в течение 4 - 5 дней. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5 - 6-го по 8-й день - по 1 резинке 3 раза в день; с 9-го по 12-й день - по 1 резинке 2 раза в день; в дальнейшем до 20-го дня - по 1 резинке 1 - 2 раза в день. В последующем возможно проведение повторных курсов.

Холиномиметические средства (холиномиметики) - это вещества, возбуждающие холинорецепторы - биохимические системы организма, с которыми реагирует ацетилхолин. Холинорецепторы не являются однородными. Одни из них проявляют избирательную чувствительность к никотину и называются никотино-чувствительными, или н-холинорецепторами. н-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических нервов, в мозговом веществе надпочечников, в каротидных клубочках, в окончаниях двигательных нервов в ЦНС Другие холинорецепторы проявляют избирательную чувствительность к мускарину - алкалоиду, выделенному из мухоморов. Поэтому они называются мускариночувствительными, или м-холинорецепторами. м-Холинорецепторы находятся у окончаний постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервных волокон, а также в ЦНС.

В зависимости от влияния на те или иные холинорецепторы различают три группы холиномиметических средств: 1) н-холиномиметические средства - вещества, преимущественно возбуждающие н-холинорецепторы: лобелин (см.), (см.), (см.); 2) м-холиномиметические средства - вещества, преимущественно возбуждающие м-холинорецепторы: ацеклидин (см.), бензамон (см.), (см.); 3) вещества, возбуждающие как н-, так и м-холинорецепторы: антихолинэстеразные средства (см.), карбахолин (см.).
н-холиномиметические средства возбуждают дыхание и повышают артериальное давление. Они используются главным образом для экстренной стимуляции дыхания.

м-Холиномиметические средства усиливают секрецию пищеварительных, бронхиальных и ; замедляют частоту сердечных сокращений; расширяют сосуды, снижают артериальное давление; вызывают сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, желче-и мочевыводящих путей; суживают зрачок и вызывают аккомодации. м-Холиномиметические средства используют в основном для лечения глаукомы. Сужение зрачка, вызываемое этими веществами, приводит к снижению внутриглазного давления.

Эффекты веществ, возбуждающих м- и н-холинорецепторы, в основном сходны с эффектами м-холиномиметических средств. Это происходит потому, что возбуждение н-холинорецепторов маскируется одновременным возбуждением м-холинорецепторов. Среди веществ, относящихся к м- и н-холиномиметикам, широкое терапевтическое применение находят только антихолинэстеразные средства.

Отравление м- и н-холиномиметическими средствами характеризуется резким увеличением секреции , пота, сужением зрачков, замедлением пульса (при отравлении антихолинэстеразными средствами - учащением), падением артериального давления, астматическим дыханием. Лечение отравлений сводится к введению атропина (2 мл 0,1% раствора внутривенно) или других (см.).

Холиномиметические средства (холиномиметики) - вещества, имитирующие действие ацетилхолина и оказывающие на работу органа такое же влияние, как и раздражение холинэргических нервов, иннервирующих данный орган.

Некоторые холиномиметические средства (никотиномиметические вещества) оказывают действие преимущественно или исключительно на никотиночувствительные холинорецепторы. К ним относятся: никотин, лобелии (см.), цитизин, анабазин, субехолин (см.).

Преимущественно на мускариночувствительные холинорецепторы действуют: мускарин, ареколин, ацеклидин (см.), бензамон (см.), пилокарпин (см.), карбахолин (см.) - мускариномиметические вещества.

Механизм действия холиномиметиков такой же, как механизм действия ацетилхолина (см.), выделяющегося в окончаниях холинэргических нервов или вводимого извне. Как и ацетилхолин, холиномиметики содержат в своей молекуле положительно заряженный атом азота - четвертичный, полностью ионизированный (бутирилхолин, мехолил, карбадолин, бензамон, мускарин, субехолин) или третичный, обычно высоко ионизированный (никотин, ареколин, ацеклидин, пилокарпин, лобелин).

Кроме того, в молекуле холиномиметиков имеется обычно сложноэфирная или другая группа, создающая в молекуле холиномиметиков такое же распределение электронной плотности, как в молекуле ацетилхолина. Вследствие сходства с ацетилхолином по химической реакционноспособности холиномиметические средства взаимодействуют с теми же участками активности поверхности холинорецептора, с которыми реагируют ацетилхолин: положительно заряженный азот соединяется с анионным участком, эфирная группа (или группа со сходным распределением электронов) - с эстерофильным участком холинорецептора. Взаимодействие холиномиметиков с холинорецептором приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов. Происходит деполяризация мембраны, возникает потенциал действия. В некоторых органах (например, в сердце) холиномиметики, как и ацетилхолин, вызывают не деполяризацию, а гиперполяризацию. Это приводит к подавлению деятельности водителя ритма сердца, замедлению сердцебиений. В отличие от ацетилхолина, многие холиномиметики не разрушаются холинэстеразами.

Никотиномиметические и мускариномиметические вещества вызывают при введении в организм неодинаковые, а иногда даже противоположные эффекты. Так, никотиномиметические вещества повышают артериальное давление, а мускариномиметические понижают.

Действие никотиномиметических веществ складывается из возбуждения никотиночувствительных холинорецепторов вегетативных ганглиев, надпочечников, сосудистых рефлексогенных зон (синокаротидной и др.). Основными симптомами действия никотиномиметических веществ при введении их в организм являются возбуждение дыхания, наступающее рефлекторно вследствие возбуждения холинорецепторов синокаротидной зоны, и подъем кровяного давления, обусловленный усиленным выделением адреналина надпочечниками, возбуждением симпатических ганглиев, а также прессорным рефлексом с каротидных клубочков. Вещества, содержащие вторичный или третичный атом азота в молекуле (никотин, лобелин, цитизин, анабазин), влияют и на центральные
холинорецепторы: вызывают реакцию активации на ЭЭГ, стимулируют высшую нервную деятельность, усиливают выделение гормона задней доли гипофиза. При больших дозах наблюдаются тремор и судороги. Вещества, содержащие четвертичный атом азота в молекуле (субехолин и его гомологи, карбахолин), не обладают центральным действием, так как плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

Для никотиномиметических веществ характерно, что при их действии на холинорецепторы вслед за возбуждением наступает блокирование холинорецепторов, которые становятся нечувствительными как к ацетилхолину, так и к холиномиметическим средствам. Исключение составляет субехолин. Возможно, что отсутствие «литической» фазы при его действии объясняется отчасти тем, что он быстро разрушается холинэстеразой.

Мускариномиметические вещества возбуждают холинорецепторы, воспринимающие импульсы с постганглионарных холинергических нервов. Воспроизводят эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы. Вызывают сокращение круговых мышц радужки, сужение зрачков, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Усиливают секрецию желез - слюнных, слезных, желудочно-кишечного тракта и слизистых желез дыхательных путей. Усиливают тонус и перистальтику желудка и кишечника; усиливают тонус и вызывают сокращения мочевого пузыря и матки. Вызывают замедление ритма и уменьшение силы сердечных сокращений, укорочение рефрактерного периода и нарушение проведения по пучку Гиса; вызывают расширение сосудов, особенно кожных. Влияя на сердце и сосуды, они обусловливают выраженный гипотензивный эффект. Мускариномиметические вещества с третичным азотом в молекуле (ареколин, ацеклидин) возбуждают и центральные мускариночувствительные холинорецепторы. При этом наблюдается реакция активации на ЭЭГ, ускоряется выработка условных рефлексов; при больших дозах наблюдается тремор центрального происхождения.

Некоторые никотиномиметические вещества используют в качестве стимуляторов дыхания при его рефлекторной остановке; при угнетении дыхания, вызванном передозировкой наркотиков во время наркоза, отравлением барбитуратами и анальгетиками, окисью углерода и др.; для усиления вентиляции легких в послеоперационном периоде в целях профилактики пневмоний; для борьбы с асфиксией новорожденных. В качестве стимулятора дыхания субехолин имеет преимущества перед лобелином и цититоном, так как лишен центрального (побочного) действия, быстро разрушается холинэстеразой и не проявляет второй, блокирующей фазы действия. Вследствие большой терапевтической широты действия субехолин можно вводить не только внутривенно, но и подкожно. Лобелин и цититон можно вводить только внутривенно, так как при подкожном введении они в терапевтических дозах не эффективны.

Мускариномиметические вещества применяют в клинике в основном по тем же показаниям, что и антихолинэстеразные: в качестве миотических средств - для снижения внутриглазного давления при глаукоме и других заболеваниях глаза; для борьбы с атонией кишечника и мочевого пузыря в послеоперационном периоде; при отравлении холинолитическими веществами в качестве физиологических антагонистов. Холиномиметики действуют обычно слабее, чем антихолинэстеразные вещества, и не так длительно. Карбахолин используют иногда при пароксизмальной тахикардии.

Противопоказаны никотиномиметические вещества при повышенном артериальном давлении и при заболеваниях, при которых повышение давления нежелательно (выраженная сердечно-сосудистая патология, отек легких, резкий атеросклероз). Мускариномиметические вещества противопоказаны при бронхиальной астме, тяжелых органических заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, при беременности.

Побочное действие никотиномиметических веществ заключается в повышении артериального давления, а в случае применения лобелина и цитизина - также в центральных эффектах: могут наблюдаться тошнота, головокружение. Мускариномиметические вещества могут вызывать слюнотечение, потливость, понос, покраснение кожных покровов, падение давления.

Отравление никотиномиметическими веществами проявляется в повышении давления, усилении дыхания, сердцебиении; лобелин и цитизин могут вызывать головокружение, тошноту, рвоту. При отравлении субехолином (при 50-кратном повышении терапевтической дозы) может наступить остановка дыхания вследствие паралича дыхательных мышц. Антагонистами никотиномиметических веществ являются ганглиоблокирующие и симпатолитические вещества. Отравление мускариномиметиками проявляется в возбуждении парасимпатической системы: резкое сужение зрачков, слезотечение, усиленная секреция желез, замедление сердцебиения, расширение сосудов, падение артериального давления, спазм гладких мышц бронхов, кишечника, мочевого пузыря. Все эти явления легко снимаются атропином и другими мускаринолитическими веществами.