Лекарственное лечение рака молочной железы. Рецидив рака молочной железы Ремиссия и альтернативная терапия рака

После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.

Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии , «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием - самой частой разновидностью онкологии у женщин - еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.

Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов : клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.

К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.

В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака - одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов , женских половых гормонов (ER - estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики - снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.

Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии - на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.

Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T - размеры опухоли, N - количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M - наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов . Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то - в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.

Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 - от 19 до 41% (рис. 3).

Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.

Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.

Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно - и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии , риск возникновения рака эндометрия).

Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.

Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.

Вячеслав Калинин

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли - даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr-2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио- и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10-25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований .

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам - РЭ и к прогестерону - РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии - поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска - снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска - комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче- том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия - химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин-содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про- гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная терапия - системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант- ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B-18 признана схема АЦ , при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B-18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff , не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению - использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы - цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест- ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50-70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Гормонотерапия

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50-70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5-10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены - тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты - анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза - гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6-8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии - ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы - аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы - экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения - летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25-33%, если неэффективным - 6-12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии - прогестины - медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе - эстрогены.

Химиотерапия

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура- цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов - АТ (доксорубицин 50-60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси- рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72-часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1-14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2)1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II-III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ - митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП - митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24-часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25-30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr-2/neu , коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф- фективен Герцептин - препарат принципиально нового механизма действия - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr-2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение - 4 мг/кг в/в, последующие - 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr-2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином .

Рак молочной железы классифицируется по стадиям, которые описывают характер заболевания и перспективы человека. Рак молочной железы в стадии 4 означает, что рак распространился за пределы своей точки зрения на другие органы и ткань. Когда рак молочной железы продвигается к этапу 4, пятилетняя выживаемость составляет около 26%.

В настоящее время нет лекарств от рака стадии 4. Но для некоторых из них можно лечить и управлять. Причины, по которым некоторые люди с раком стадии 4 кажутся полностью свободными от рака после лечения, неясны. Для многих женщин, которые считают, что их рак молочной железы находится в состоянии ремиссии, реальность такова, что рецидив заболевания вероятен.

Ремиссия и повторное возникновение Что означает ремиссия и повторение?

Ремиссия - обнадеживающее слово, но это не обязательно означает, что рак вылечен. Когда рак находится в состоянии ремиссии, это означает, что нет признаков болезни, которые видны врачам. Есть еще вероятность того, что болезнь находится в организме, но только на уровне, который слишком мал для обнаружения.

Когда лечение разрушает все опухоли, которые можно измерить или увидеть на тесте, это называется полным ответом или полной ремиссией. Частичный ответ или частичная ремиссия означает, что рак частично отреагировал на лечение, но не полностью ушел. Для некоторых людей нет никакого способа быть абсолютно уверенным, что болезнь не вернется.

Но есть место для надежды. Продолжающиеся улучшения в химиотерапии и других методах лечения рака молочной железы привели к тому, что больше людей с раком стадии 4 живут без возвращения болезни. Продвинутая терапия увеличивает время до повторения. Есть основания полагать, что дальнейшие улучшения, особенно в таких областях, как терапия стволовыми клетками, будут продолжать увеличивать число оставшихся в живых после стадий.

Повторение означает, что болезнь вернулась после того, как она не была обнаружена в течение определенного периода времени. Он может вернуться в то же место, где начался рак. Это называется локальным повторением. Региональный рецидив - это когда рак появляется в лимфатических узлах вблизи места, где впервые развилась опухоль.

Новый рак Когда новый рак развивается

Рак является непредсказуемым и часто расстраивающим заболеванием. Вы можете лечиться от рака молочной железы на стадии 4 с комбинацией хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Всесторонний и исчерпывающий план лечения может избавить вашу грудную ткань и окружающие лимфатические узлы от рака.

Однако рак может развиться в другом органе, таком как печень. Если раковые клетки в печени идентифицированы как те же самые типы клеток, которые первоначально были образованы в вашей ткани груди, это означает, что ваш рак молочной железы метастазируется.Таким образом, несмотря на то, что в вашей печени растет новая опухоль, вас все еще считают раком груди 4 стадии.

Если раковые клетки в печени отличаются от клеток рака молочной железы, это означает, что у вас есть два разных типа рака.

CopingCoping с рецидивом

Повторение рака молочной железы стадии 4 может быть обескураживающим. Лечение заболевания часто означает неприятные побочные эффекты, и нет способа узнать, как болезнь ответит.

Если у вас есть рецидив рака стадии 4 и вы чувствуете себя подавленным и ищете ответы, подумайте о присоединении к группе поддержки. Вы можете узнать некоторые полезные советы о лечении. Вы также можете найти вдохновение и товарищество в обмене и слушании рассказов других людей. Говорить с вашим врачом о депрессивных симптомах или других проблемах, связанных с рецидивом рака, также может быть полезно.

Возвращение рака груди стадии 4 может сделать вас право на клиническое испытание, которое тестирует новую процедуру или терапию. Клинические испытания не могут обещать успех, но они могут позволить вам попробовать новый препарат, прежде чем он попадет на рынок.

Жизнь хорошо Хорошо жить

Работа с рецидивом рака молочной железы на стадии 4 затруднительна. Но помните, что лечение рака улучшается с каждым годом, а люди с раком стадии 4 живут дольше, чем когда-либо прежде.

Невозможно гарантировать, что у человека с ремиссией не будет повторения. Будьте активны со своим здоровьем и следуйте своему плану лечения, так как это поможет вам жить дольше с раком груди 4 стадии.

– повторное онкологическое поражение молочной железы, лимфатических узлов или отдаленных органов, возникшее через некоторое время после радикального лечения первичной опухоли. Проявляется изменениями контуров, размера, формы и цвета кожи молочной железы, пятнами и ямками в области пораженного участка, зудом, жжением и выделениями из соска. Наблюдаются слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса, анемия и гипертермия. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, жалоб, результатов внешнего осмотра, маммографии, УЗИ и биопсии. Лечение – операция, лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия.

Общие сведения

Причины

Рецидив рака молочной железы развивается из одиночных злокачественных клеток, не выявленных в процессе диагностики и лечения первичной опухоли. Вероятность рецидива зависит от нескольких факторов, в том числе – от уровня дифференцировки клеток (низкодифференцированные опухоли рецидивируют чаще высокодифференцированных), агрессивности роста новообразования, распространенности онкологического процесса, гормональных нарушений и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах в момент выявления первичной опухоли. Использование комбинированного лечения (назначение лучевой терапии после лампэктомии или мастэктомии) позволяет снизить риск возникновения рецидива.

Классификация

Различают три группы рецидивов рака молочной железы:

• Местный рецидив – повторно поражается та же молочная железа.
• Регионарные метастазы – онкологический процесс возникает в регионарных лимфатических узлах.
• Отдаленные метастазы – выявляются вторичные злокачественные опухоли в отдаленных органах: головном мозге, костях, печени, легких и т. д.

Симптомы рецидива рака молочной железы

О развитии местного рецидива свидетельствуют изменение контуров и формы молочной железы и наличие безболезненного уплотнения неподалеку от удаленной части органа. Выявляется локальное изменение цвета и состояния кожи. Возможно покраснение и шелушение. При прогрессировании процесса кожа над новообразованием втягивается, образует морщины и складки. Определяется положительный симптом «лимонной корки». При прорастании кожных покровов кожа становится ярко-красной, на ее поверхности появляются разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту.

Еще одним характерным признаком рецидива рака молочной железы становятся прозрачные, кровянистые, желтоватые или зеленоватые выделения из соска, не зависящие от фазы менструального цикла. По мере роста опухоли количество выделений увеличивается. В области соска появляются язвочки и трещины. При пальпации молочной железы прощупывается плотный, безболезненный, неподвижный или малоподвижный узел с неровной поверхностью, спаянный с кожей и подлежащими тканями.

При наличии рецидива рака молочной железы с регионарным метастазированием выявляется увеличение лимфатических узлов . Вначале лимфоузлы могут быть подвижными, в последующем образуют неподвижные конгломераты с окружающими тканями. Проявления отдаленного рецидива рака молочной железы определяются областью метастазирования. При вовлечении головного мозга возникают головные боли и неврологические расстройства, при поражении скелета – боли в костях. Метастатический рак печени проявляется незначительным увеличением органа и ранним асцитом . Возможна желтуха. Метастазы в легкие вначале могут протекать бессимптомно. При диссеминации процесса наблюдаются кашель, одышка и кровохарканье.

У всех больных с рецидивом рака молочной железы наблюдаются общие симптомы онкологического поражения. Отмечается немотивированная слабость, вялость, повышенная утомляемость, нарушения трудоспособности, снижение аппетита, потеря массы тела, анемия и гипертермия. При отсутствии лечения процесс прогрессирует. У 5-10% пациенток на момент первого обращения по поводу рецидива рака молочной железы выявляются отдаленные метастазы. Еще 5-10% больных оказываются неоперабельными из-за прорастания близлежащих органов, истощения, соматических расстройств и т. п.

Диагностика

Диагноз выставляется с учетом анамнеза (пациентка в прошлом перенесла радикальную операцию по поводу рака молочной железы), жалоб, данных объективного осмотра и дополнительных исследований. По результатам маммографии определяются интенсивные очаговые тени микрокальцинатов, нарушения сосудистого рисунка и патологическая тень инфильтративного строения. Прямые признаки рецидива дополняются косвенными симптомами: нарушениями архитектоники стромы, «симптомом тента» (втяжением края железистого треугольника) и отеком тканей молочной железы.

При невозможности точно отличить рецидив рака молочной железы от доброкачественного новообразования могут использоваться рентгенограммы в косой проекции или прицельную маммографию с локальной компрессией молочной железы. В сомнительных случаях назначают УЗИ молочной железы , позволяющее оценивать структуру опухоли, выявлять наличие жидкости (при кисте молочной железы), обнаруживать рентгенонегативные новообразования и т. д. Вместе с тем, несмотря на высокую информативность, УЗИ не может рассматриваться в качестве основной диагностической методики при рецидиве рака молочной железы, поскольку позволяет уточнить диагноз только в 70% случаев.

Окончательный диагноз выставляют по результатам биопсии молочной железы , которая может выполняться под ультразвуковым или рентгенологическим контролем. Наряду с перечисленными методами больным назначают исследование крови на и гормонотерапию (по показаниям). При развитии местного рецидива после органосохраняющей операции осуществляют радикальную мастэктомию в сочетании с пред- и послеоперационной радиотерапией. При выявлении метастазов назначают лучевую терапию и химиотерапию. При HER2/neu-позитивных опухолях применяют гормональную терапию в сочетании с иммуностимуляторами. Аналогичную схему лечения используют при неэффективности лучевой терапии и химиотерапии.

Прогноз

Прогноз при рецидиве рака молочной железы определяется видом онкологического процесса (местное рецидивное новообразование, регионарное или отдаленное метастазирование), степенью вовлечения окружающих тканей при местном рецидиве, локализацией и количеством метастазов при вовлечении отдаленных органов. Средняя пятилетняя выживаемость после мастэктомии при местном рецидиве, не осложненном поражением лимфатических узлов и отдаленных органов, по различным данным колеблется от 60 до 75%. При наличии гематогенных метастазов средний срок жизни пациенток с рецидивом рака молочной железы составляет около 3 лет.

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

• увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
• увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
• поддержание качества жизни, контроль симптомов;
• увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.