Средства, влияющие на холинергические синапсы. Средства, влияющие на холинорецепторы (холинергические средства) Действие на ЦНС

Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, тилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.

Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:

1) синтез ацетилхолина;

2) процесс освобождения медиатора;

3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;

5) захват пресинаприческими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.
^

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Ацетилхолин

Карбохолин

II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ)

А) обратимого действия

Прозерин - галантамин

Физостигмин - оксазил

Эдрофоний - пиридостигмин

Б) необратимого действия

Фосфакол - армин

Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)

Фунгициды (пестициды, дефолианты)

Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)

III. М-холиномиметики

Пилокарпин

Ацеклидин

Мускарин

IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина)

А) неселективные

Атропин - скополамин

Платифиллин - метацин

Б) селективные (М-один - холиноблокаторы)

Пирензипин (гастроцепин)

V. Н-холиномиметики

Цититон

Лобелин

Никотин

VI. Н-холиноблокаторы

А) ганглиоблокаторы

Бензогексоний - пирилен

Гигроний - арфонад

Пентамин

Б) миорелаксанты

Тубокурарин - панкуроний

Анатруксоний - дитилин

Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.

2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике - 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:

2) тонус и моторику ЖКТ;

3) нервно-мышечную передачу;

4) мочевого пузыря;

Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:

А) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;

Б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.

В) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.

Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.

ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:

1) нервно-мышечной передачи

2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:

А) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);

Б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.

ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

1) острая и хроническая глаукома;

2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.

Второй препарат - армин (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, дли- Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, та тельно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация цент-ак инсектециды, фунгициды, гербициды, так как существенно ральных и периферических холинергических систем). В малых кон- чилось число отравлений данными веществами. центрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный Фармакологические эффекты органическихсоединений фосфора препарат. Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствора по 1- 2 кап- овлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткали 2-3 раза в день). следствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

1) спазм зрачка (миоз);

2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);

3) тяжелый спазм бронхов, удушье;

4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);

5) кожа мокрая, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

Что делать? Какие меры и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.

Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.

Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.

Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.

Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.

Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
^

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.

М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является АТРОПИН (Atropini sulfas; таблетки 0, 0005; ампулы 0, 1% - 1 мл; 1% глазная мазь).

АТРОПИН - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:

Красавке (Atropa belladonna);

Белене (Hyoscyamus niger);

Дурмане (Datura stramonium).

Атропин в настоящее время получен синтетически, то есть химическим путем. Название Atropa Belladonna парадоксально, поскольку термин "Atropos" означает "три судьбы, ведущие к бесславному окончанию жизни", а "Belladonna" - "очаровательная женщина" (donna - женщина, Bella - женское имя в романских языках). Данный термин обусловлен тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицами Венецианского двора в глаза, придавал им "сияние" - расширял зрачки.

Механизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.

На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.

^ ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА

1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.

2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:

А) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго - до 7 дней;

Б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);

В) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.

^ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.

2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.

3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.

3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК. И только в этом смысле атропин может выступать как "обезболивающее" средство.

4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секретарную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию ПОТОВЫХ ЖЕЛЕЗ.

5. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Атропин, выводя сердце из под контроля n. vagus, вызывает ТАХИКАРДИЮ, то есть повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. Эти эффекты мало выражены у лиц пожилого возраста, так как в терапевтических дозах атропин не оказывает существенного действия на периферические кровеносные сосуды, у них снижен тонус n. vagus. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает.

6. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинации. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Ему свойственны также стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА (кроме офтальмологических)

1) Как средство скорой помощи при:

А) кишечных

Б) почечных

В) печеночных коликах.

2) При спазмах бронхов (см. адреномиметики).

3) В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез). Используется только в комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах.

4) Как средство премедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез.

Как известно, многие средства для наркоза (эфир в частности) являются сильными раздражителями слизистых. Кроме того, блокируя М-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки.

Применяя атропин и снижая секрецию указанных желез, профилактируют развитие воспалительных послеоперационных осложнений в легких. Отсюда понятно значение факта, которому придают врачи-реаниматологи, когда говорят о полноценной возможности "раздышать" больного.

5) Атропин используется в кардиологии. М-холиноблокирующее действие его на сердце благоприятно при некоторых формах аритмий сердца (например, атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах).

6) Широкое применение нашел атропин как средство скорой помощи при отравлениях:

А) АХЭ средствами (ФОС)

Б) М-холиномиметиками (мускарином).

Наряду с атропином хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся СКОПОЛАМИН (гиосцин) Scopolominum hydrobromidum. Выпускается в ампулах по 1 мл - 0, 05%, а также в виде глазных капель (0, 25%). Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.

Поэтому анестезиологами используется скополомин (0, 3-0, 6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином (только не у стариков, так как может дать спутанность сознания). Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма. Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и ПЛАТИФИЛЛИН. (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0, 005, а также ампулы по 1 мл - 0, 2%; глазные капли - 1-2% раствор). Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но послабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действи, а также прямой миотропный спазмолитически эффект (папавериноподобный), а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также для купирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка (действует короче атропина, не влияет на аккомодацию). Вводят под кожу, но следует помнить, что растворы 0, 2% концентрации (pH = 3, 6) при этом болезненны.

Для глазной практики предложен ГОМАТРОПИН (Homatropinum: флаконы 5 мл - 0, 25%). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т. к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат отивопоказан при глаукоме. В остальном же принципиальлно не отличается от атропина, используется только в глазной практике.

Синтетический препарат МЕТАЦИН - весьма активный М-холиноблокатор (Methacinum: в таблетках- 0, 002; в ампулах 0, 1% - 1 мл. Четвертичное, аммониевое соединение, которое плохо проникает через ГЭБ. Это означает, что все его эффекты обусловлены периферическим М-холиноблокриующим действием. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии (в/в - за 5-10 мин., в/м - за 30 мин.) - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой), настойки белладонны, комбинированные таблетки. Это слабые препараты и на скорой помощи не используются. Применяются в домашних условиях на догоспитальном этапе.

Наконец, несколько слов о первом представителе избирательных антагонистов мускариновых рецепторов. Оказалось, что в различных органах организма имеются различные подклассы мускариновых рецепторов (М-один и М-два). Недавно был синтезирован препарат гастроцепин (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12 -перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце в ЦНС не проникает.

^ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА И ЕГО ПРЕПАРАТОВ. В большинстве случает побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан при глаукоме.

^ ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН.

Атропин далеко не безобидное средство. Достаточно сказать, что даже 5-10 капель могут быть токсичными. Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом, в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют ЛЕГКОЕ и ТЯЖЕЛОЕ течение.

При легком отравлении развиваются следующие клинические признаки:

1) расширение зрачков (мидриаз), фотофобия;

2) сухость кожных и слизистых покровов. Однако вследствие снижения потоотделения кожные покровы горячие, красные, отмечается повышение температуры тела, резкая гиперемия лица (лицо "пышет жаром");

3) сухость слизистых;

4) сильнейшая тахикардия;

5) атония кишечника. При тяжелом отравлении на фоне всех указанных симптомов на первый план выступает ПСИХОМОТОРНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Отсюда известное выражение: "белены объелся". Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.

^ МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АТРОПИНОМ

Если яд принят внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т. д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.

1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.

В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.

2) Надо вытеснить атропин из связи с холинорецепторами, для этих целей используют различные холиномиметики. Лучше всего использовать физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками (никотиномиметики), а блокирующие - Н-холиноблокаторами (никотиноблокаторы).

Важно подчеркнуть следующую особенность: все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н-холиноблокатор.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).

Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.

Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.

Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.

Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и ци

Титона, однако несколько слабее последнего.

Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

^ Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:

1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;

2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.

Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют

Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.

По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium (табл. по 0, 1 и 0, 25; амп. по 1 мл - 2, 5%). Затем появился Pentaminum (амп. 1 и 2 мл - 5%). Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фармакологическим эффектам, наблюдаемым при зорбтивном действии ганглиоблокаторов, относятся следующие:

1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;

2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартриите); раньше - в 60-е годы - считали очень ценными средствами;

2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гиперт. криз) с левожелудочковой недостаточностью;

3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;

4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.

ОСНОВНОЙ НЕДОСТАТОК И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ. Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие ортостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).

Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.

При тяжком отравляении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.

Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.

^ МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.
^

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.

КУРАРЕ - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одинд из основных является ТУБОКУРАРИН. Сейчас (в основном синтетики) получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др.).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок.

Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:

1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;

2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;

3) средства смешанного типа - диоксиний. В настоящее время много новых синтетических средств смешанного типа.

^ АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0, 001-0, 002 сек., то дитилин - 5-7 минут).

^ ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.

Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.

Исходя из механизма действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).

При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (наоборот даже). Поэтому меры помощи иные. Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ! Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.

^ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:

1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;

2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);

3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);

4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц (per os).

^ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.

1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).

2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин > внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли.

Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить о их кумуляции при повторном введении.

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холин ер гическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:

• гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
• желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (КО).

1. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М2- и М4-холинорецепторы при участии G- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда а-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц а2 - а9, и в2 - в4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

• кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
• вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
• каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра). Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

• в дозах 0,1 - 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
• в дозах 2 - 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
• ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
• снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

• сужение зрачков (миоз; греч. meiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки;
• снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
• спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
• макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

• глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+, К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного тонизирования дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

• ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

• ЛОБЕЛИИ - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

Как мы уже упоминали ранее, ацетилхолин является одним из основных посредников (медиаторов) вегетативной нервной системы. Он участвует в передаче импульса с одной нервной клетки на другую или с нервной клетки на клетку какого-либо другого органа, в частности, скелетной мышцы. С каждым импульсом в просвет (синапс ) между нервными окончаниями или между нервным окончанием и клеткой органа выбрасывается несколько миллионов молекул ацетилхолина, которые, связываясь со своими рецепторами, вызывают возбуждение клетки. Это возбуждение всегда проявляется изменением обмена веществ и функций, характерных для данной клетки. Нервная клетка передает импульс, мышечная – сокращение, железистая – выделяет секрет и так далее.

Вещества, которые имитируют эффект ацетилхолина, стимулируя холинорецепторы, обладают сходной с ним активностью. Эти вещества называют холинергическими , или еще холиномиметиками . Так, пилокарпин , выделенный из листьев растения пилокарпус, не хуже ацетилхолина сокращает мышцы глаза и улучшает отток внутриглазной жидкости. Препараты, действующим веществом которых является пилокарпин, применяются при лечении повышенного внутриглазного давления , в том числе глаукомы .

Поскольку ацетилхолин отличается разнообразием точек приложения и разнонаправленностью эффектов, большое значение приобретает избирательность действия холинергических средств на холинорецепторы. Как вы уже знаете, существует два основных типа холинорецепторов – мускариновые, или м-холинорецепторы и никотиновые, или н-холинорецепторы. м-Холинорецепторы локализуются преимущественно в клетках центральной нервной системы, сердце, железах и эндотелии, а н-холинорецепторы – в нервно-мышечных соединениях и нервных узлах (ганглиях). Поэтому фармакологическое действие стимуляторов холинорецепторов определяется их избирательностью, позволяющей достичь желаемых эффектов без побочных действий или же с очень небольшими неблагоприятными последствиями.

Срок жизни ацетилхолина – несколько тысячных долей секунды, так как он быстро расщепляется особым ферментом – ацетилхолинэстеразой. Представляете, какой мощью должен обладать этот фермент, чтобы за такое ничтожное время разрушить нейромедиатор!

Теперь представим себе, что ацетилхолинэстеразе кто-то мешает, что по какой-то причине она не способна выполнить свою работу. В этих условиях ацетилхолин будет накапливаться и его действие на органы и ткани усиливаться. “Мешают” этому антихолинэстеразные средства – ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Их еще называют “непрямыми” холиномиметиками, так как они не сами взаимодействуют с холинорецепторами, а препятствуют расщеплению ацетилхолина. Одно из таких веществ содержится в соке бобов африканского растения физостигма ядовитая, которое местное население именовало “эзере”. Ученые, которые выделили это вещество, назвали его физостигмин , но по иронии судьбы вскоре другая группа исследователей тоже выделила действующее вещество из эзере и назвали его эзерин. Так и существуют параллельно эти два названия. Впоследствии были получены многочисленные синтетические гомологи физостигмина-эзерина: неостигмин , прозерин (по латыни pro – “за”, “вместо”), пиридостигмина бромид и другие. Первоначально ингибиторы ацетилхолинэстеразы применяли как антидоты при передозировке миорелаксантов или для снятия их действия. Но у них есть и другие области применения, в том числе тяжелая мышечная слабость (миастения ), глаукома , атония (отсутствие тонуса) желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, передозировка атропина и так далее.

Отдельные препараты этой группы приведены ниже, подробнее о них вы можете узнать, посетив сайт .

[Торговое название (состав или характеристика) фармакологическое действие лекарственные формы фирма ]

Амиридин 20 мг (амиридин) антихолинэстеразное, стимулирующее нейро-мышечную передачу табл. Олайнфарм (Латвия)

Калимин 60 Н (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное табл. Pliva

Калимин форте (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное р-р д/ин. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Никоретте (никотин) н-холиномиметическое резин.жев.; р-р д/ингал. Pharmacia (США)

Никоретте с мятным вкусом (никотин) н-холиномиметическое резин.жев. Pharmacia (США)

Офтан Пилокарпин (пилокарпин) противоглаукомное, м-холиномиметическое капли глазн. Santen (Финляндия)

Государственное Образовательное Учреждение

Высшего Профессионального Образования

«Пермская Государственная Медицинская Академия »

Имени академика Е.И.Вагнера

Росздрава

Кафедра фармакологии

Холинэргические

средства

Готовил студент третьего курса

Лечебного факультета

Группы №320

Бурков Никита Игоревич

Холинэргические средства…………………………….………………3

Миметики

1. Классификация……………………………………………….4

   М – холиномиметики………………………………………...5

   Н – холиномиметики…………………………………………6

   Антихолинэстеразные………………………………………..7

1. М – холинолитики и блокаторы…………………………….9

   Н – холинолитики……………………………………………..12

   Миорелаксанты………………………………………………..13

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА

1. Ацетилхолин синтезируется из холина и уксусной кислоты

под влиянием холинацетилтрансферазы.

АХ депонируется в везикулах в комплексе с АТФ или нейропептидами.

Под влиянием нервного импульса из везикул высвобождается порция АХ в синаптическую щель.

Взаимодействие медиатора с рецептором на постсинаптической мембране.

Сразу же АХ подвергается гидролизу на холин и ацетат.

Холин захватывается пресинаптическим окончанием, транспортируется внутрь его.

Там вновь превращается в АХ (при участии ацетил Ко А митохондрий и холинацетилазы).

Ацетат поступает в лимфу, затем в кровеносное русло.

Холинергические средства по структуре или пространственному расположению частей молекулы в разной степени похожи на молекулу АХ.

Поэтому они могут взаимодействовать либо с холинорецепторами, либо с окружающими их частями клеточной мембраны, либо с ферментами (преимущественно с холинорецепторами).

Различают М и Н холинорецепторы (высокая чувствительность к мускарину или никотину).

В основном они расположены постсинаптически. В ЦНС М-холинорецепторов больше.

Все органы имеют двойную иннервацию: симпатическая и парасимпатическая.

Эти системы различаются гл.обр. по типу медиатора:

парасимпатическая - адетилхолин. симпатическая - норадреналин.

Существует 2 типа взаимодействия медиатора и рецептора:

медиатор связывается с рецептором и его возбуждает (холиномиметики) медиатор связывается с рецептором и его не возбуждает (холинолитики)

ЛОКАЛИЗАЦИЯ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Постганглионарные парасимпатические нервные окончания. Часть рецепторов - в постганглионарных симпатических окончаниях гладкие мышцы, железистая ткань)

ЛОКАЛИЗАЦИЯ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ

Ганглии парасимпатической и симпатической нервной системы.

Хромаффинная ткань надпочечников.

Бифуркация сонной артерии. (Бифуркация -разделение трубчатого органа на скелетные мышцы. 2 ветви примерно одинакового калибра)

У веществ, содержащих. 5-валентный азот 4 валентности заняты углеродными атомами, а к пятой присоединен остаток какой-либо кислоты.

Это четвертичные соединения.

При рН жидких сред организма они подвергаются диссоциации.

Мало растворяются в липидах, поэтому плохо всасываются из ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ.

КЛАССИФИКАЦИЯ

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Пилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ДЫХАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЕПТИКИ Лобелина гидрохлорид, Цититон

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКОТИНОМАНИИ Анабазина хлорид, Табекс

М и Н -ХОЛИНОМИМЕТИКИ Ацетилхолин, Карбахолин (полусинтетический аналог с более продолжительным действием)

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ НЕОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ

Прозерин Фосфакол

Галантамина гидробромид Армии

Физостигмина салицилат Пирофос

Убретид=Дистигмин бромид Хлорофтальм

м-холинолитики

Атропина сульфат

Гоматропина гидробромид с метилцеллюлозой (длительного действия)

Платифиллина гидротартрат

Скополамина гидробромид

Аэрон (содержит скополамин и гиосциамин)

М-ХОЛИНОЛИТИКИ С БРОНХОЛИТТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Атровент=Ипратропий бромид (аэрозоль для ингаляций, бронхолитик)

М1-ХОЛИНОЛИТИКИ

Гастроцепин=Пирнензепин

Пирфиний бромид=Риабал детский

Телензепин

М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Циклодол

Тропацин

М-ХОЛИНОЛИТИКИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Тропикамид (глазные капли)

Цикломед (глазные капли)

н-холинолитики

ГАНГЛИОБЛОКА ТОРЫ

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АМИНЫ ТРЕТИЧНЫЕ АМИНЫ

Бензогексоний Пахикарпина гидройодид

Пентамин Пирилен

Димеколин Темехин

Гигроний

МИОРЕЛАКСАНТЫ

НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Тубокурарин-хлорид Дитилин Диоксоний Диплацин Анатруксоний

М и Н-ХОЛИНОЛИТИКИ См. М-Холинолитики центрального действия

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы.

Имитируют раздражение парасимпатических нервов (поскольку их действие направлено на органы, получающие парасимпатическую иннервацию).

ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЦЕ:

Кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синусный и атриовентрикулярный узлы сердца (депйствие М-холиномиметиков направлено на эти отделы проводящей системы) При введении М-холиномиметиков:

замедляется работа сердца

возбуждаются холинорецепторы сосудов скелетных мышц (расширение сосудов)

секреция клетками эндотелия сосудов миорелаксирующего фактора

это приводит к гипотонии

Урежение ЧСС до остановки. Замедление проводимости до А-В блока. При внутривенном введении М-холиномиметиков возможна внезапная остановка сердца.

ВЛИЯНИЕ НА ЖКТ:

Повышают тонус и возбуждают перистальтику кишечника, одновременно расслабляют сфинктеры пищеварительного канала. Устраняется атония кишечника.

ВЛИЯНИЕ НА МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ:

Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря. Расслабление сфинктера.

ВЛИЯНИЕ НА ГЛАЗ:

Вызывают сужение зрачков (миоз). За счет сокращения круговой мышцы радужки.

В основании радужки находится трабекулярная сеть (фонтановы пространства). Через нее увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза. Затем жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза.

Снижают внутриглазное давление. Вызывают спазм аккомодации.

Сокращение круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику. Хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение.

ВЛИЯНИЕ НАБРОНХИ:

Спазм бронхов.

ЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЕЗЫ:

Усиление секреции желез.

ВЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ:

Увеличение тонуса.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

1. Глаукома. Применяют пилокарпина гидрохлорид.

2-4 раза в сутки 1-5% раствор капли, мазь. глазные пленки на ночь за нижнее веко. Действие ацеклидина более кратковременное.

2. Атонии и парезы кишечника и мочевого пузыря. Применяют ацеклидин.

Дает меньше побочных эффектов.

Подкожно по 1-2 мл 0,2% раствор, при необходимости - повторно

Через 30 минут.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.

Бронхоспазм, понижение АД, тяжелые заболевания сердца, беременность, эпилепсия. Эти эффекты предупреждаются или снимаются атропином.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Двухфазное действие на Н-холинорецепторы:

1-я фаза - возбуждение 2-я фаза - угнетение

СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ РЕФЛЕКТОРНОГО ТИПА

Вводятся только внутривенно.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Способны возбуждать хеморецепторы сосудов вследствие чего -

1. Стимуляция дыхания рефлекторного типа.

Стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении).

При внутривенном введении для активации дыхательного центра нужны минимальные дозы. при подкожном или внутримышечном - дозировку увеличивают в 10-20 раз. При этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги, активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца.

2. Стимуляция сердечно-сосудистой деятельности.

ПРИМЕНЕНИЕ: Сейчас ограничено.

При шоке, асфиксии новорожденных (то есть при сохранении возбудимости дыхательного центра).

При остановке дыхания (из-за травмы, при операциях).

При коллаптоидных состояниях.

При инфекционных заболеваниях с угнетением дыхания и кроветворения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Гипертония, кровотечения, отек легких.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:

ЦИТИТОН. Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхание.

Одновременно повышает артериальное давление, что отличает его от лобелина.

ЦИТИЗИН входит в состав таблеток «Табекс», облегчают отвыкание от курения.

ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД. Алкалоид из растения или получают синтетически. Возбуждает центр блуждающего нерва, что приводит к понижению АД. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ По схеме, с постепенным уменьшением дозы.

АНАБАЗИН - таблетки внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка.

ТАБЕКС -(содержит алкалоид цитизин)

ЛОБЕСИЛ - содержит алкалоид лобелии)

НИКОРЕТТЕ -(содержит никотин)

ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости, жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка. До полного отказа от курения требуется 3 месяца с постепенным снижением дозы.

М и Н - ХОЛИНОМИМЕТИКИ .

Преобладает факт активации М-холинорецепторов.

АЦЕТИЛХОЛИН-хлорид. Применяется редко.

При приеме внутрь неэффективен.

При парентеральном введении -быстрый, резкий, непродолжительный эффект.

Вводят подкожно и внутримышечно.

Внутривенно нельзя из-за возможности резкого понижения АД и остановки сердца.

ПРИМЕНЕНИЕ:

При спазмах периферических сосудов (эндартериит). При спазмах артерий сетчатки.

КАРБАХОЛИН.

Более активен. Действует дольше.

Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Эндартериит.

Местно в виде глазных капель при глаукоме.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ = ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Нарушают действие фермента ацетилхолинэстеразы, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Это приводит к накоплению ацетилхолина и удлинению его действия.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ

ОБРА ТИМОГО ДЕЙСТВИЯ :

Прозерин, Галантамина бромид, Физостигмина салицилат

Связывают фермент на несколько часов, после чего фермент снова начинает действовать.

НЕОБРА ТИМОГО ДЕЙСТВИЯ :

Фосфакол, Армии, Пирофос, Хлорофтальм

Применяются только местно - для лечения глаукомы.

Навсегда выключают фермент и их действие прекращается только когда синтезируется новая молекула фермента (через 24-48 часов).

Препараты необратимого действия предпочтительней, более стабильный эффект.

Применяют также физостигмин.

Галантамин оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом:

1. Вызывают сужение зрачков (миоз).

Это связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы.

2. Снижают внутриглазное давление. Это результат миоза. Радужка становится тоньше, раскрываются углы передней камеры глаза, улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал.

3. Вызывают спазм аккомодации.

За счет стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы. Ее сокращение расслабляет циннову связку, увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Физостигмин и галантамин хорошо проникают через ГЭБ и являются препаратами выбора при поражениях ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит) при остаточных явлениях, обусловленных стойким торможением в ЦНС.

Прозерин, оксазил плохо проникают в ЦНС.

Используют при послеоперационных атониях.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Глаукома

Предпочтительнее препараты необратимого действия. Можно применять физостигмин 0,25-1% раствор вызывает сильное снижение внутриглазного давления, чаще применяют при острой глаукоме когда пилокарпин недостаточно эффективен.

2.Атония кишечника и мочевого пузыря.

Прозерин подкожно дробно по 0,3 мл 0,5% раствор через 30 мин до появления перистальтики. Дистигмин (убретид) действует более длительно. Внутримышечно, внутрь 1 раз в сутки.

3. Миастения, периферические параличи.

Предпочтительны препараты плохо проникающие через ГЭБ - прозерин, оксазил.

4.Болезнь Альцгеймера.

Физостигмин.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Бронхиальная астма, заболевания сердца с нарушением проводимости.

ОТРАВЛЕНИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Наиболее часто наблюдается при применении бытовых инсектицидов (фосфорорганических соединений=ФОС: хлорофос, карбофос, дихлофос). К ФОС относятся также фунгициды, гербициды, дефолианты).

ФОС быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) вследствие липофильности. Связано с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина.

Преобладают симптомы возбуждения М-холинорецепторов (миоз, саливация, потливость, рвота, диарея). Наибольшая угроза - бронхоспазм с отеком легких.

МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ:

1.Удаление ФОС с мест введения.

Кожный покров или слизистые промываются 5% раствором натрия гидрокарбоната.

2.При попадании в пищеварительный тракт: промывание желудка

адсорбирующие слабительные форсированный диурез гемосорбция гемодиализ

Самый надежный антидот - атропин (М-холиноблокаторы).

Применяют реактиваторы холинэстеразы.

Это соединения, содержащие в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим изонитрозин

Реактиваторы эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления. Недостаток - действие развивается недостаточно быстро. Назначаются парентерально.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Это вещества, блокирующие М-холинорецепторы.

Понижают тонус парасимпатической иннервации.

Растительные М-холинолитики содержат алкалоиды (атропин, гиосциамин). Есть синтетические препараты.

ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИИ СЕРДЦА:

В покое преобладает тонус вагусных влияний на сердце.

М-холинолитики снимают вагусное влияние. Возникает тахикардия.

ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ:

Подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных желез.

ВЛИЯНИЕ НА БРОНХИ:

Расслабление бронхов. Подавляют гиперсекрецию бронхиальных желез.

ДЕЙСТВИЕ НА ПОЛЫЕ ОРГАНЫ:

Уменьшение тонуса и перистальтики кишечника, мочеточников, желчевыводящих путей.

ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИИ ГЛАЗА:

Расширение зрачка (мидриаз). Внутриглазное давление повышается. Паралич аккомодации.

ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС: Уменьшают вестибулярные нарушения, явления паркинсонизма.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1. Атропин и скополамин являются обязательными компонентами преднаркозной подготовки.

Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез. Профилактика рефлекторной остановки сердца.

Атропин - осмотр глазного дна, подбор очков. Тропикамид, цикломед.

Устранение спазма при почечной и печеночной колике. Атропин в комбинации с нитратами и эуфиллином. Подкожно или внутримышечно.

Гастрозепин - терапия язвенной болезни 12-престной кишки.

Аэрон - при морской болезни, при кинетозах.

Атровент - приступы бронхиальной астмы.

Антидоты при отравлении М-холиномиметиками, антихолинэстеразными препаратами.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

ТРОПИКАМИД Глазные капли.

Препарат блокирует М-холинорецепторы цилиарной мышцы и сфинктера радужки, вызывая митдриаз и паралич аккомодации.

Расширение зрачков наблюдается через 5-10 минут после применения препарата и сохраняется в течение 1-2 часов. Исходная ширина зрачка восстанавливается через 6 часов.

ПРИМЕНЕНИЕ: в офтальмологии для диагностических целей, в том числе при исследовании глазного дна.

ЦИКЛОМЕД Глазные капли.

М-холинолитик. Вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации.

Восстановление аккомодации происходит через 24 часа.

ПРИМЕНЕНИЕ: необходимость мидриаза в офтальмологии.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ, ИЗБИРАТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА M 1 – ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

ПИРЕНЗЕШШ=ГАСТРОЦЕПИН

Влияет на секрецию, а не на моторную функцию желудка в связи с более избирательной блокадой М1-холинорецепторов (расположенных в нервных сплетениях желудка, а не непосредственно на обкладочных клетках и гладкомышечных элементах).

Препарат выражению снижает базальную секерецию.

Препарат ускоряет заживление язв 12-перстной киши и желудка.

Плохо проникаете мозг - отсутствуют центральные эффекты, связано с плохой липоидотропностью.

Преимущество - значительная длительность действия (период полувыведения около 12 часов).

Применение: Терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

ТЕЛЕНЗЕПИН

Более активный антисекреторный агент, чем гастроцепин (в 25 раз).

Однако резко угнетает секрецию слюнных желез (это ограничивает применение).

ПИРФИНИУМ БРОМИД=РИАБАЛ ДЕТСКИЙ

Раствор для приема внутрь 50 мл во флаконах с пипеткой.

Действует преимущественно на М-холинорецепторы пищеварительного тракта.

Уменьшает секрецию соляной кислоты и снижает пептическую активность желудочного сока.

Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствует опорожнению желудка.

Применение: При рвоте (обычной для младенцев и детей, при лихорадочных состояниях, при острых гастроэнтеритах) при функциональных заболеваниях толстой кишки

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

ИПРАТРОПИУМА БРОМИД=АТРОВЕНТ

Препарат блокирует холинергическую иннервацию бронхов.

Обладает избирательным действием, т.к. является четвертичным аммонийиным соединением атропина (плохо всасывается, плохо проникает в ЦНС)

М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (М и Н - холиноблокаторы)

В регулировании функций экстрапирамидной системы важную роль играет уравновешенное взаимодействие холинергических и дофаминергических систем.

Повышение холинергической активности сопровождается развитием явлений паркинсонизма (ригидность, тремор, акинезия).

Применение М-холинолитиков приводит в «выравниванию» взаимодействия двух медиаторов.

Атропин и атропиноподобные препараты особенно выражение действуют на периферические холинорецепторы и меньше - на холинорецепторы мозга. Терапевтическая эффективнгсть этих препаратов при паркинсонизме относительно невелика, вместе с тем они вызывают различные побочные эффекты (сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи).

Более избирательное центральное холинолитическое действие оказывают препараты циклодол, тропацин, амизил.

циклодол

Преобладает М-холинолитический эффект

Применение: при паркинсонизме, при экстрапирамидных нарушениях, вызванных нейролептическими препаратами, при спастических параличах

НОРАКИН По химическим свойствам близок к циклодолу. В некоторых случаях дает более выраженный эффект, лучше переносится.

ТРОПАЦИН

Выражено М и Н - холинолитическое действие.

Обладает ганглиоблокирующим действием, спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов.

Применение: при паркинсонизме, при экстрапирамидных нарушениях при спастических параличах при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости

Вызывает умеренное спазмолитическое, противогистаминное, антисеротониновое, местноанестезирующее действие.

Обладает транквилизирующим действием. Наиболее выражены М-холинолитические свойства.

Применение: при паркинсонизме при экстрапирамидных расстройствах при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры

ОТРАВЛЕНИЕ М-ХОЛИНОЛИТИКАМИ

Чаще всего встречается у детей при поедании плодов красавки, белены.

ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ:

Сухость кожи, слизистой полости рта, носоглотки (сопровождается нарушением глотания, речи). Температура тела повышена. Зрачки широкие, светобоязнь. Двигательное и речевое возбуждение. Нарушение памяти и ориентации. Галлюцинации. Отравление протекает по типу острого психоза.

МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ

1. Удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ: промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные

2. Ускорение выведения вещества из организма: форсированный диурез гемосорбция

3. Применение физиологических антагонистов: антихолинэстеразные, хорошо проникающие в ЦНС (галантамин, физостигмин в\м, п\к)

При выраженном возбуждении назначают диазепам.

При чрезмерной тахикардии применяются 5-блокаторы.

Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением.

Н-ХОЛИНОЛИТИКИ

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ

Вегетативные ганглии симпатической нервной системы (основные эффекты) и парасимпатической нервной с-мы (побочные эфф.)

парасимпатические узлы блокируются сильнее и длительнее.

Хеморецепторы каротидной зоны

Н-рецепторы мозгового слоя надпочечников

Ганглиоблокаторы изменяют функции всех органов, снабженных вегетативной иннервацией. Так как в результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денервация органов - нервный контроль над их функцией утрачивается.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Наиболее важно для практики.

Кровеносные сосуды получают вазоконстрикторные волокна, в основном, от симпатической нервной системы. Вследствие этого блокада ганглиев вызывает снижение тонуса артерий и вен и снижение артериального и венозного давления.

Сердечные эффекты включают снижение сократимости, умеренную тахикардию.

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ

Блокада N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников - значительно снижается секреция адреналина. Это способствует снижению АД.

Нарушение аккомодации.

Расширение бронхов.

Уменьшение желудочной секреции, подавление моторики ЖКТ.

Угнетение секреции желез.

Родостимулирующее действие.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Ортостатический коллапс. Из-за подавления сосудистых рефлексов, участвующих в перераспределении крови при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, что ведет к обмороку. При длительной гипотонии возможны очаги некроза в мозгу.

При введении больших доз атония мочевого пузыря и кишечника.

При передозировке используют сосудосуживающие из группы адреналина (мезатон) так как гладкомышечные элементы сосудов сохраняют способность отвечать на их введение.

ПРИМЕНЕНИЕ

Экстренная терапия гипертонических кризов.

Терапия тяжелых форм гипертонической болезни.

Лечение острого отека легких.

ОСНОВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ

Опасное падение АД, приводящее к кислородному голоданию мозга, миокарда, нарушению почечной функции, создается опасность тромбозов.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Все ганглиоблокаторы - синтетические амины.

Четвертичные амины

плохо всасываются после введения внутрь

трудно проникают через ГЭБ

более активны при парентеральном введении

кратковременный эффект

Применяются для купирования гипертонических кризов.

Третичные амины лучше всасываются из кишечника действуют более длительно

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина, который синтезируется из холина в цитоплазме холинергических нейронов при участии ацетилкоэнзима А и цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках. Нервные импульсы вызывают освобождение ацетилхолина в синаптическую щель. После чего он взаимодействует с холинорецепторами, расположенными на постсинаптической мембране.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (М- и Н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в органах, иннервируемых постганглионарными парасимпатическими нервами и в потовых железах. Н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе. Чувствительность к веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. Ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизируется ферментом ацетилхолинэстеразой. Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, трансформируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать на них стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

1. Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы.

2. Антихолинэстеразные средства.

3. Средства, влияющие на М-холинорецепторы.

4. Средства, влияющие на Н-холинорецепторы.

Средства, возбуждающие холинорецепторы

М- и Н-холиномиметические средства возбуждают М- и Н-холинорецепторы одновременно, вызывая усиление активности преганглионарных и постганглионарных парасимпатических, а также преганглионарных симпатических нервов. Это клинически проявляется усилением секреции и перистальтики желудочно-кишечного тракта, замедлением сердечного ритма, бронхоспазмом, сужением зрачка, активизацией моторной функции матки и др. Они подразделяются на средства прямого и непрямого действия.