Проведён анализ литературы для уточнения молекулярных особенностей гистологических вариантов дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) и возможностей таргетной терапии. Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) зачастую имеет благоприятное течение. Морфологически можно выделить несколько вариантов опухоли. Наиболее злокачественными являются диффузный склерозирующий, высококлеточный и островковый типы. В зависимости от факторов риска, пациентам рекомендуется оперативное лечение, супрессия тироксином и радионуклидная терапия. В некоторых случаях у больных ПРЩЖ заболевание протекает весьма агрессивно, а также развивается радиойодрезистентность. В этих случаях назначается таргетная терапия. Это обосновано с позиций молекулярных особенностей ПРЩЖ. При этом наиболее часто выявляются мутации RET/PTC3, RAS, B-RAF. Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %–70 % больных папиллярным РЩЖ. Амплификация PI3K встречается в 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ. Также при ПРЩЖ выявлена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT). Для лечения радиойодрефрактерного распространённого и прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы применяется мультикиназный ингибитор сорафениб. Мишенями сорафениба являются C-RAF, B-RAF, VEGF рецептор-1, -2, -3, PDGF рецептор-β, RET, c-kit и и Flt-3. Сорафениб способен ингибировать рост опухоли, прогрессию, метастазирование, ангиогенез и блокировать механизмы защиты опухоли от апоптоза. В исследовании III Фазы (DECISION) было показано увеличение медианы ВБП на 5 месяцев у пациентов, принимающих сорафениб в сравнении с группой плацебо. Резистентность развивалась у большинства пациентов, у кого был частичный ответ или стабилизация заболевания, после 1–2 лет применения сорафениба. Это диктует необходимость поиска возможностей последующей терапии. Последующее лечение может включать МКИ ленватиниб, второй одобренный МКИ для лечения распространённого дифференцированного РЩЖ, участие в клинических исследованиях или применение МКИ за рамками показаний.

папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ)

радиойодрезистентность

молекулярные особенности

сорафениб

1. Каприн А.Д., Старинский В.В, Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2016. – 250 с.

2. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. // Decision investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014. Vol.384. № 9940. P. 319–328.

3. Brose M.S., Smit J., Capdevila J. et al. // Approach to the patient with advanced differentiated thyroid cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2012. Vol. 12. №9. P. 1137–1147.

4. Cabanillas М., Hu M.I., Durand J.-B., Busaidy N.L. Challenges Associated with Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Metastatic Thyroid Cancer // Journal of Thyroid Research 2011. Vol. 2011. P.1–9.

5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. // American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016. Vol. 26. P. 1–133.

6. Khan A., Nose V. I. Endocrine pathology: differential diagnosis and molecular advances, 2nd ed. New York // Springer 2010. P. 181–236.

7. Sabra M.M., Dominguez J.M., Grewal R.K. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98. № 5. P. E829–E836.

8. Miftari R., Topçiu V., Nura A. et. al. Management of the Patient with Aggressive and Resistant Papillary Thyroid Carcinoma // Med Arch. 2016 Aug. Vol. 70. № 4. P. 314–317.

9. Sanziana R., Juli S.A. Aggressive variants of papillary thyroid cancer // Current Opinion in Oncology 2013. Vol. 25. № 1. P. 8 – 33.

10. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol.13 № 2. P. 70215–70218.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5 место в структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями у женщин и 9 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в США. Ежегодно от этой патологии умирают менее 2000 человек. На протяжении нескольких десятилетий показатели смертности остаются стабильными. Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ, дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ). Выделено 2 гистотипа ДРЩЖ - папиллярный и фолликулярный РЩ. Большинство пациентов излечиваются от этой патологии или заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеют метастазы, не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином .

В России за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РЩЖ. В структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями женского населения страны в 2014 году рак щитовидной железы составил 2.8 %. К примеру, в 2004 году в России было выявлено 1141 человек с впервые установленных диагнозов РЩЖ. В 2014 эта цифра составила 1655 человек. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (2004-2014). Самые высокие показатели заболеваемости РЩЖ приходятся на возрастную группу от 52 до 54 лет .

Показатели выживаемости у больных ДРЩЖ высокие. У них, как привило, не бывает отдалённых метастазов и не отмечено локального роста. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости .

Большинству пациентов с диагнозом дифференцированного РЩЖ показано оперативное лечение первичной опухоли. Объем операции (гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия или удаление ЩЖ с лимфодиссекцией) определяется согласно предоперационному риску рецидива. Так же назначается и терапия радиоактивным йодом после тиреоидэктомии. Локальные или отдалённые метастазы могут выявляться у 10 % больных дифференцированным РЩЖ. В этих случаях имеются различные варианты лечения. Терапия может включать назначение нескольких сеансов терапии радиоактивным йодом, удаление метастаза хирургически, и /или ДЛТ . Несмотря на лечение, одна - две трети пациентов с метастатическим дифференцированным РЩЖ становятся резистентными к радионуклидной терапии. Радиойодрезистентность случается менее, чем у 5 % пациентов с РЩЖ. Эта группа пациентов имеет плохой прогноз, 10-летняя выживаемость составляет 10 % , а средняя продолжительность жизни от выявления метастазов колеблется в диапазоне от 3 до 5 лет. Пациентам с распрострарнённым, прогрессирующим и радиойодрезистентным ДРЩЖ назначается таргетная терапия мультикиназными ингибиторами (МКИ) . На настоящий момент одобрены 2 МКИ - сорафениб и ленватиниб. Практическое применение МКИ в клинике варьирует в зависимости от локальных рекомендаций и опыта лечащего врача . Существуют некоторые аспекты назначения этих препаратов в клинической практике. Наиболее важными задачами в клинике являются установление факта радиойодрефрактерности и отбор кандидатов для системной терапии .

Гистологические особенности ПРЩЖ

Недавно проведённые исследования указывают, что некоторые варианты ПРЩЖ (диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты) проявляют себя либо как высокоагрессивные опухоли, либо как дифференцированный ПРЩЖ или недифференцированная карцинома ЩЖ, с высокой частотой метастазирования, рецидивов, радиойодрезистентностью.

Фолликулярный вариант ПРЩЖ сложно отличить от фолликулярной аденомы. Отличия выявляются на уровне цитологических признаков. По этой причине в сложных случаях необходимо определять иммуногистохимические и молекулярные маркеры для установления диагноза. Прогноз при этом типе опухоли такой же, как и при ПРЩЖ, за исключением случаев диффузного или многоузлового фолликулярного варианта с более агрессивным течением. Прогноз зависит от степени инвазии. Высококлеточный вариант составляет лишь 1 % ПРЩЖ, имея боле агрессивное течение в отличие от типичного ПРЩЖ. Он представлен клетками, которые в 2-3 больше в длину, чем в ширину. Исходя из имеющихся данных, при этом варианте распространение за пределы ЩЖ наблюдается в 33 % случаев. Также поражение лимфоузлов чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Мутация BRAF обнаружена у 93 % пациентов с высококлеточным типом и в 77 % случаев типичного ПРЩЖ. Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ составляет 0.7-6.6 % ПРЩЖ. Зачастую этот вариант встречается в педиатрической практике и у пациентов, подвергшихся воздействию излучения . Наиболее частые мутации - T1799A миссенс - мутация в 15 экзоне гена BRAF и мутация RET/PTC, ведущие к активации сигнального каскада RAS-RAF-MAPK . Этот подтип связан с высокой частотой отдалённых метастазов, плохим прогнозом, женским полом и молодым возрастом . Инсулярный РЩЖ встречается в 0.3 % ПРЩЖ. Зачастую эта опухоль выявляется у пожилых пациентов в возрасте от 48-61 года. Характерна для мужчин . Распространяется за пределы ЩЖ в 47.3 % случаев, лимфоузлы вовлечены в 61.9 % случаев, около 30 % пациентов имеют отдалённые метастазы .

Молекулярные особенности ДРЩЖ

За последние тридцать лет наблюдается значимый прорыв в понимании влияния соматических генных нарушений на клинические исходы у больных ДРЩЖ. Большинство этих генетических реаранжировок и мутаций влияют на инициацию опухолевого роста, но не на прогрессирование. Реаранжировки RET/PTC были описаны среди первых молекулярных нарушений при ДРЩЖ. Наиболее распространённые реаранжировки - RET/PTC 1 и RET/PTC3. Перестройка RET/PTC 1 характерна для молодых пациентов и ассоциирована с высокой частотой метастатического поражения лимфоузлов. С другой стороны, реаранжировка RET/PTC 3 встречается в детском возрасте и ассоциирована с предшествующим облучением. Онкогены RAS кодируют 3 белка (H-, K-, and N-RAS). Наиболее часто при ДРЩЖ выявляются точковые мутации в кодонах 12 или 61. Активация этих белков увеличивает пролиферативную активность клеток ЩЖ и снижает экспрессию тиреоглобулина, тиреопероксидазы и NIS протеина. Мутации RAS встречаются с одинаковой частотой в аденомах ЩЖ, ДРЩЖ и анапластических опухолях. Около 15 %-20 % папиллярных опухолей ЩЖ могут иметь мутации онкогена RAS, в основном фолликулярного варианта, которые инкапсулировнаы и имеют низкую частоту метастазирования в лимфоузлы . Высокая частота этой мутации выявлена у больных ДРЩЖ с отдалёнными метастазами, чувствительными к радиойоду. Несмотря на способность к накоплению препарата, радиойодтерапия оказывается неэффективной у большинства пациентов с ДРЩЖ, чувствительным к радиойоду и имеющим мутацию RAS . Тем не менее, наличие мутации RAS может служить предиктором эффективности терапии МКИ селюметинибом у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ. Описаны случаи более агрессивного течения ДРЩЖ при наличии этой мутации.

Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %-70 % больных папиллярным РЩЖ. Установлено, что опухоли с этой мутацией чаще распространяются за пределы ЩЖ, метастазируют в лимфоузлы, чаще рецидивируют и меньше поглощают радиойод. Также описано,что B-RAF мутация может присутствовать в различных участках опухоли.

Сигнальный каскад фосфоинозитид - 3 - киназы (PI3K) регулирует рост, подвижность и выживаемость клеток. Активирующие мутации гена PI3K в основном присутствуют в клетках фолликулярного и анапластического рака. Тем не менее, амплификация PI3K встречается в 13 % фолликулярных аденом, 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ.

Недавно при ДРЩЖ обнаружена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая играет значимую роль в иммортальности клеток. Также обнаружены соматические точковые мутации, которые повышают активность теломеразы. TERT мутации обнаружены в 11 % случаев при фолликулярном РЩЖ и в 16 %-40 % случаев папиллярного рака ЩЖ (зачастую ассоциированы с B-RAF мутациями). Гиперэкспрессии или мутации гена TERT коррелируют с более агрессивным течением опухолей, чем при наличии мутаций B-RAF. Эти пациенты имеют высокий риск рецидива заболевания.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) гиперэкспрессирован как в самой опухоли, так и в кровеносных сосудах опухоли. Его основной рецептор - VEGFR-2- гиперактивирован при ДРЩЖ и вовлечен в неопластический рост, прогрессирование и агрессивность. На сегодняшний день это основная мишень многих МКИ при радиойодрефрактерном ДРЩЖ .

Возможности таргетной терапии при ДРЩЖ

Сорафениб - это МКИ одобренный для лечения первичного рака почки, распространённой гепатоцеллюлярной карциномы и распространённого прогрессирующего ДРЩЖ. Мишени Сорафениба - C-RAF, B-RAF, VEGF - рецептор (VEGFR)-1, -2, -3, PDGF receptor (PDGFR)-β, RET, c-kit, and Flt-3. Препарат ингибирует рост опухоли, прогрессию, метастазирование и ангиогенез, а также нарушает механизмы защиты клетки от апоптоза .

В июле 2014 года опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-конролируемое исследование (DECISION) по анализу эффективности стандартной дозы сорафениба 800 мг у больных радиойдрефрактерным местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ. Популяция включила 417 пациентов (207 в группе сорафенибва и 210 в группе плацебо) с медианой наблюдения 16.2 месяца. Выживаемости без прогрессирования (ВБП) была длиннее на 5 месяцев в группе больных, получавших сорафениб в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (10.8 и 5.8 месяцев соответственно, отношение рисков [ОР] 0.587, 95 % ДИ 0.454-0.758; P<0.0001). Улучшение ВБП не зависело от возраста, пола, гистологического типа, метастатического очага и размера. Медиана общей выживаемости не была достигнута, общая выживаемость не значительно различалась в двух группах (HR 0.80, 95 % CI 0.54-1.19; P=0.14). Необходимо учитывать, что 71.4 % пациентов в группе плацебо при прогрессировании получали сорафениб. Частота клинического ответа составила 54 % (в контрольной группе 33.8 % , P<0.0001) с частотой частичного ответа 12.2 % (0.5 % в группе плацебо). Стабилизация заболевания более 6 месяцев отмечена в 41.8 % случаев (в группе плацебо 33.2 %). Полный ответ не был достигнут . В исследовании DECISION оценивалась прогностическая значимость биомаркеров при ДРЩЖ. У пациентов с мутациями B-RAF и RAS сорафениб значительно улучшал показатели ВБП в сравнении с больными дикого типа. Тем не менее, ни B-RAF ни RAS мутации не были прогностически значимыми сами по себе, ввиду схожих отношений рисков в группах получающих сорафениб и плацебо для каждой подгруппы мутаций. Авторы исследования DECISION не рекомендуют использовать биомаркеры для определения показаний к назначению сорафениба . В исследовании также оценивалась концентрация тиреоглобулина. Исследователи пришли к выводу, что маркер недостаточно изучен в терапии МКИ .

Заключение

Дифференцированный рак щитовидной железы, как правило, хорошо отвечает на специальное лечение. Больные имеют хороший прогноз в отношении показателей безрецидивной и общей выживаемости. Тем не менее, встречаются гистологические подтипы, которые являются предикторами агрессивного течения и/или радиойодрезистентности. При этом имеются специфические молекулярные особенности опухолей, которые могут выступать в роли предикторов течения и ответа на лечение. При прогрессировании заболевания на фоне радиойодтерапии оправдано назначение таргетной терапии. При этом наблюдается увеличение частоты клинического ответа и улучшение показателей выживаемости. Сорафениб был первым зарегистрированным МКИ для лечения категории пациентов, резистентных к радиойодтерапии. Он доказал клиническую эффективность в многочисленных клинических исследованиях. Значимый противоопухолевый эффект, профиль безопасности препарата, небольшой выбор терапевтических опций у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ обосновывают применение сорафениба в клинической практике. Будущие направления терапии РЩЖ будут включать использование комбинированной терапии у пациентов с РЙ-рефрактерным РЩЖ в более ранние сроки и у резистентных к сорафенибу пациентов. В то время, как международные протоколы предписывают прекратить радиойодтерапию при куммулятивной дозе 600мКИ 131I, новые данные говорят о возможном восстановлении чувствительности опухоли к радиойоду. К этому может привести назначение таргетных препаратов - селюметиниб и дабрафениб. Частичный ответ в этом случае наблюдается у 2/3 пациентов. Необходимо отметить, что данные предварительные и требуют более широкой доказательной базы и проведения исследований III фазы . Таким образом, разработки направлений терапии ведутся по пути персонализации лечения рака щитовидной железы. Этот подход приводит к улучшению показателей клинического ответа и показателей выживаемости без прогрессирования.

Библиографическая ссылка

ОНКОЛОГИЯ

Опухоль (tumor, neoplasma, blastoma) – патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным размножением и ростом клеток, что связано с изменениями в генетическом аппарате клеток.

Свойства опухоли: автономный рост опухоли, атипизм опухоли – новые свойства опухоли, которые отличают ее от нормальной ткани, катаплазия – процесс появления новых свойств.

Виды атипизма:

морфологический (тканевой и клеточный) атипизм . Тканевой атипизм характеризуется нарушением формы и величины морфологических структур, нарушении соотношений стромы и паренхимы, беспорядочном расположении волокнистых структур. Тканевой атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей. Клеточный атипизм означает, что опухоль построена из клеток разной величины и формы (клеточный полиморфизм), выражена гиперхромия (сильное окрашивание) ядер, нарушение соотношения между ядром и цитоплазмой, патология митоза.

биохимический атипизм – выражается изменением метаболизма опухолевых клеток,

иммунологический атипизм – проявляется новыми антигенными свойствами.

Опухоль может иметь различные форму, вид, размеры. Она может иметь форму узла, бляшки, гриба, капусты, язвы, неопределенной формы. Поверхность ее бывает гладкая, бугристая или сосочковая. На разрезе опухоль имеет вид рыбьего мяса, а может быть пестрой при наличии кровоизлияний или участков некроза.

Опухоль состоит из паренхимы и стромы . Паренхима состоит из специфических элементов опухоли (опухолевые клетки), а строма – соединительной тканью, содержащей сосуды и нервы. В незрелых опухолях выражена паренхима - это гистиоидные опухоли. В зрелых опухолях выражена паренхима и строма – это органоидные опухоли.

1. Виды роста опухолей

Различают:

уницентрический и мультицентрический рост,

экспансивный, инфильтрирующий и аппозиционный рост,

экзофитный и эндофитный рост.

Термины уницентрический и мультицентрический характеризуют наличие одного или несколько первично возникших очагов опухолевого роста.

По отношению к окружающим тканям рост может быть экспансивным или инфильтрирующим. При экспансивном росте опухоль растет отодвигая ткани, сдавливая их, но не разрушая. Окружающая опухоль ткань атрофируются и опухоль окружается как бы капсулой. Опухоль при таком росте имеет четкие границы и растет медленно. Такой рост характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Аппозиционный рост опухоли происходит за счет превращения нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле в самых начальных стадиях роста злокачественных опухолей.

При инфильтрирующем росте происходит прорастание клеток опухоли между здоровыми тканями, наподобие клешней рака, что ведет к разрушению тканей. Это рост быстрый, границы опухоли при таком росте неясные. Такой рост характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

По отношению к поверхности органа и к просвету полого органа рост может быть эндофитным или экзофитным . Эндофитный рост – опухоль растет в толщу органа или в стенку полого органа. С поверхности или в полости органа опухоль не видна, ее можно увидеть только на разрезе. Экзофитный рост – опухоль растет на поверхности органа или в просвет полого органа, заполняя его просвет.

1. Доброкачественные и злокачественные опухоли

Опухоли делят на зрелые, или доброкачественные и незрелые, или злокачественные.

Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из дифференцированных клеток, что приближает их по строению к нормальной ткани (гомологичные опухоли). Характерен тканевой атипизм, экспансивный, медленный рост. Такие опухоли не дают метастазов. Доброкачественные опухоли могут малигнизироваться, то есть переходить в злокачественные.

Злокачественные, или незрелые опухоли состоят из мало- или недифференцированных клеток. Они очень слабо похожи на ткань из которой произрастают или совсем непохожи (гетерологические опухоли). В незрелых опухолях выражен как тканевой, так и особенно клеточный атипизм. Злокачественные опухоли имеют инфильтрируюший, быстрый рост, что может приводить к разрушению тканей. Злокачественные опухоли дают метастазы, рецидивируют, оказывают общее и местное влияние на организм.

Метастазирование – процесс переноса опухолевых клеток в различные органы и ткани с развитием новых опухолевых очагов – метастазов. Виды метастазов:

лимфогенные метастазы возникают при метастазировании по лимфе в регионарные и отдаленные лимфоузлы. В первую очередь лимфогенные метастазы возникают при раках.

гематогенные метастазы чаще всего возникают в легких, печени, костях, головном мозге, почках. В первую очередь гематогенные метастазы встречаются при саркомах.

контактные метастазы происходят при переносе опухолевых клеток по серозным оболочкам (плевра, брюшина, перикард).

смешанные метастазы – сочетание нескольких форм метастазирования.

Метастазы, как правило растут быстрее, чем первичная опухоль.

Рецидив опухоли – появление ее на том же месте после хирургического удаления. Опухоль развивается из отдельных клеток, которые не были полностью удалены.

Переходное место между зло- и доброкачественными опухолями занимают опухоли с местным инвазивным ростом , которые не дают метастазов.

В опухолях часто возникают вторичные изменения: кровоизлияния, дистрофии, некроз, распад опухоли.

Морфогенез опухолей

Разделяют стадию предопухолевых изменений и стадию формирования и роста опухоли.

Среди предопухолевых изменений выделяют:

фоновые изменения – это процессы, которые могут привести к нарушению регенерерации: дистрофия, атрофия, гиперплазия, метаплазия.

собственно предрак - тяжелая дисплазия. Дисплазия – это процесс, при котором нарушается пролиферация и дифференцировка клеток.

Формирование опухоли, или переход предопухолевых изменений в опухоль объясняет теория опухолевого поля Уиллиса. По этой теории в органе возникают множественные точки роста опухоли, которые образуют опухолевое поле. Опухолевое превращение происходит от центра поля к периферии за счет аппозиционного роста, а потом наблюдается инфильтративный рост опухоли.

Классификация опухолей

Международная классификация опухолей построена по гистогенетическому принципу, т.е. классифицируют опухоли в зависимости от происхождения из той или иной ткани. По этой классификации выделяют 9 групп опухолей.

Эпителиальные органонеспецифические опухоли.

Эпителиальные органоспецифические опухоли.

Мезенхимальные опухоли.

Опухоли меланинобразующей ткани.

Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

Опухоли системы крови.

Тератомы.

Опухоли АПУД-системы (АПУДомы).

Опухоли спорного и неясного генеза.

Эпителиальные органонеспецифические опухоли

Опухоли этого типа происходят из плоского или железистого эпителия, который не выполняет какую-либо специфическую функцию. Это эпидермис, эпителий полости рта, пищевода, эндометрия, бронхов, желудка, кишечника.

Доброкачественные опухоли

К доброкачественным эпителиальным органонеспецифическим опухолям этой группы относят папиллому и аденому.

Папиллома – опухоль из плоского или переходного эпителия. Имеет шаровидную форму, с поверхности гладкая или зернистая, размером от зерна до горошины, рост – экзофитный, т.е. растет на поверхности кожи или слизистой оболочки на широком основании или на ножке. По отношению к тканям - рост эксапансивный. Это гомологичная, органоидная опухоль, построенная из дифференцированных клеток. Имеется тканевой атипизм, базальная мембрана сохранена. Локализация: кожа, слизистые, покрытые плоским или переходным эпителием – полость рта, истинные голосовые связки, лоханки почек, влагалище). Очень редко папилломы могут переходить в злокачественные опухоли (малигнизация).

Аденома – опухоль железистых органов и слизистых оболочек, покрытых призматическим эпителием. Имеет вид узла с четкими границами, мягкой консистенции. Рост может быть эндофитным (в толще органа) и экзофитным (на поверхности органа). При экзофитном росте говорят о железистом полипе. По отношению к окружающим тканям – рост экспансивный. На микро - аденома имеет органоидное строение и состоит из дифференцированных железистых клеток и клеток призматического эпителия, которые образуют железистые структуры. Имеется только тканевой атипизм Базальная мембрана не разрушена (сохранна). Виды аденомы:

Фиброаденома – аденома в которой выражена строма, опухоль при этом плотная.

Ацинозная аденома – состоит из железистых структур, которые похожи на пузырьки.

Табулярная аденома – состоит из железистых трубочек.

Трабекулярная аденома – имеет вид железистых тяжей.

Цистаденома – имеет вид кист.

Аденома может перейти в рак (малигнизация).

Злокачественные опухоли

РАК (карцинома ) - это злокачественная опухоль, из эпителия. Они встречаются во всех органах, где имеется эпителиальная ткань.

Рак в одних случаях имеет вид полипа или узла белесоватой ткани с нечеткими границами, в других представлен раковой язвой или неопределенными образованием. Для рака характерен тканевой и клеточный атипизм, инфильтративный рост, способность давать метастазы в первую очередь – лимфогенные. Раковые опухоли – гетерологичные, гистиоидные.

Различают микроскопические (гистологические) формы рака:

Рак на месте (carcinoma in situ),

Плоскоклеточный рак с ороговением и без ороговения,

Аденокарцинома (железистый рак),

Слизистый (перстневидноклеточный) рак,

Солидный рак,

Трабекулярный рак,

Фиброзный рак (скирр),

Медуллярный рак (мозговидный рак).

Мелкоклеточный рак.

Рак на месте – форма рака без инфильтративного роста, но с признаками клеточного атипизма. Рост опухоли происходит только в границах эпителия, без разрушения базальной мембраны. Метастазы не дает. Рак на месте – это стадия роста, со временем переходит в инфильтративный рост.

Плоскоклеточный рак – происходит из плоского эпителия кожи, и слизистых покрытых многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод, шейка матки, влагалище). В слизистых оболочках, покрытых призматическим эпителием, плоскоклеточный рак может возникнуть после метаплазии. Опухоль состоит из очагов атипичных клеток эпителия, которые врастают в окружающую ткань разрушая ее. Клетки могут ороговевать – плоскоклеточный рак с ороговением. В ткани такого рака находят раковые жемчужины. При менее дифференцированном раке ороговения нет – плоскоклеточный рак без ороговения. Дает лимфогенные и гематогенные метастазы. Плоскоклеточный рак это одна из форм дифференцированного рака.

Аденокарцинома (железистый рак) – происходит из призматического эпителия слизистых оболочек и железистого эпителия. Встречается в слизистых оболочках и в железистых органах. Аденокарцинома – это злокачественный аналог аденомы. Характерен клеточный атипизм, инфильтративный рост, способность метастазировать (лимфогенно и гематогенно). Виды аденокарцином: ацинарная, тубулярная, сосочковая. Аденокарцинома может иметь разную степень дифференцировки (высокодифференцированная, умереннодифференцированная, низкодифференцированная).

Недифференцированные раки – более злокачественные раки с резким атипизмом, быстрым инфильтративным ростом, быстро метастазируют. Недифференцированные раки:

Слизистый рак (перстневидноклеточный ) - - это недифференцированный рак, с резко выраженным атипизмом. Раковые клетки способны секретировать слизь.

Солидный рак – это тоже недифференцированный рак. Раковые клетки расположены в виде плотных очагов или ячеек, которые разделены стромой опухоли.

Трабекулярный рак – раковые клетки образуют тяжи, трабекулы, разделенные соединительной тканью.

Фиброзный рак (скирр) – характеризуется тем, что в опухоли сильно развита строма, а паренхима выражена слабо. Рак очень плотный.

Медуллярный рак (рак мозговидный) – в опухоли сильно развита паренхима, а строма выражена слабо. Опухоль мягкая, бело-розового цвета, напоминает ткань мозга.

Мелкоклеточный рак – форма рака, представленная мелкими раковыми клетками похожими на лимфоциты.

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ

Определение . Органоспецифические опухоли – это большая группа доброкачественных и злокачественных опухолей, которые развиваются только в определенном органе или происходят из клеток определенного органа и часто сохраняют морфофункциональные свойства этого органа. Они встречаются в экзокринных железах, эндокринных железах и в эпителии.

ОПУХОЛИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ И ЭПИТЕЛИЯ

Доброкачественная опухоль – аденома (гепатома ). Гистогенез - происходит из гепатоцитов. Макро – имеет вид узла с четкими границами. Микро - клетки опухоли образуют цепочки (тяжи).

Злокачественная опухоль – печеночно-клеточный рак . Гистогенез – происходит из малодифференцированных гепатоцитов. Макро – узловая форма рака, диффузная форма рака. Микро – опухоль построена из атипичных гепатоцитов, которые образуют трубочки (тубулярная форма), цепочки (трабекулярная форма). Метастазирует лимфогенно в лимфоузлы ворот печени. К предраку относят цирроз печени.

Доброкачественные опухоли : светлоклеточная аденома, ангиолипомиома, опухоль из клеток ЮГА.

Светлоклеточная аденома – гистогенез из клеток эпителия почечных канальцев. Макро – узелок с четкими границами, мягкой консистенции, на разрезе серо-желтый, диаметром до 2 см.

Ангиолипомиома – гистогенез из эмбриональной ткани. Микро – состоит из сосудов, жировой и мышечной ткани.

Опухоль из клеток ЮГА – гистогенез из юкстагломерулярных клеток. Редкая опухоль. Макро – вид маленького узелка. Опухоль проявляет себя у больных повышением АД, т.к. вырабатывает ренин.

Злокачественные опухоли : светлоклеточный (гипернефроидный) рак, нефробластома (опухоль Вильмса).

Светлоклеточный (гипернефроидный) рак – самая частая (85%) злокачественная опухоль почек у взрослых. Гистогенез – малодифференцированные клетки эпителия почечных канальцев. Макро – вид инкапсулированного узла больших размеров, мягкой консистенции, желтого или пестрого цвета (пестрота за счет некроза опухоли и кровоизлияний). Имеет инфильтративный рост. Микро – состоит из раковых светлых клеток, которые содержат в цитоплазме липиды. Рано метастазирует лимфогенно в лимфоузлы, гематогенно в легкие, кости, печень.

Нефробластома (опухоль Вильмса) – одна из самых частых злокачественных опухолей в детском возрасте. Болеют дети до 7 лет. Гистогенез – эмбриональная почечная ткань. Макро – долго растете в виде узла. Метастазирует гематогенно в легкие.

Мочевыводящие пути (лоханка, мочеточники, мочевой пузырь)

Доброкачественная опухоль – переходноклеточная папиллома . Гистогенез – происходит из переходноклеточного эпителия. Часто малигнизируется (переходит в рак).

Злокачественная опухоль – переходноклеточный рак . Гистогенез – из малодифференцированных клеток переходного эпителия. Рост инфильтративный. Метастазирует лимфогенно в регионарные (ближайшие) лимфоузлы.

Онкологические заболевания имеют свою классификацию, где встречается низкодифференцированный рак, представляющий собою патологию, при которой раковые клетки имеют существенные отличия и характерное расположение в пределах одного новообразования. В этом случае аномальные клетки не имеют четкой структуры, которая присуща здоровым тканям. Под понятием дифференцировки онкологии следует понимать степень развития патологических клеток. Если доброкачественное новообразование выступает высокодифференцированным раком, так как его клетки по структуре напоминают здоровые ткани, то низкодифференцированные структуры изменены так, что представляется невозможным распознать, какая ткань так трансформировалась.

Характеристика проблемы

Низкодифференцированный рак – онкологическая патология, которая характеризуется стремительным делением раковых леток. По своему внешнему виду они напоминают стволовые клетки, что проходят в будущем несколько стадий развития. Они имеют ядра неправильной формы, поэтому не могут выполнять функции здоровых тканей, но потребляют питательные вещества и энергию, в отличие от высокодифференцированных раковых опухолей.

Данная разновидность рака имеет высокую степень злокачественности, опухоль быстро растет, поражая новые области органа (распространяет метастазы). Она может образовываться в разных органах организма человека.

Обратите внимание! Низкодифференцированные опухолипрактически не чувствительны к химиотерапии, поэтому являются самыми опасными по сравнению со всеми онкологическими заболеваниями.

Самыми часто встречаемыми низкодифференцированными новообразованиями являются плоскоклеточный и аденогенный низкодифференцированный рак.

Разновидности низкодифференцированного и недифференцированного рака

Раковые новообразования, что имеют низкую дифференцировку, могут поражать различные органы:

1. Недифференцированный возникает из-за пагубных привычек, а также употребления соленой, острой и консервированной пищи в больших количествах. Иногда появление заболевания провоцирует имеющаяся у человека . Чаще всего развивается аденогенный рак желудка, который проявляется в виде болевого синдрома в области живота, тошноты, непереносимости некоторых компонентов пищи. По мере роста злокачественного новообразования наблюдается потеря массы тела, бледность кожи. Появление желудочных кровотечений. Чтобы подтвердить диагноз «недифференцированный рак желудка» и выявить степени его злокачественности, проводится биопсия.
2. Ракмолочной железы выступает агрессивной формой патологии, что распространяет метастазы по всему организму. Симптомы заболевания проявляются на ранних стадиях рака.
3. Низкодифференцированная аденокарцинома шейки матки является самым распространенным вариантом патологии. Ее диагностируют при помощи биопсии и лабораторныхметодов исследования.
4. Недифференцированная карцинома легкого характеризуется распространением метастазов в лимфатические узлы, печень, надпочечники и головной мозг. Признаки заболевания проявляются в виде кашля, одышки, болевого синдрома в области груди.
5. Низкодифференцированный рак мочевого пузыряобуславливается болезненностью мочеиспускания, его затруднением, болевым синдромом в нижней части живота.
6. Низкодифференцированный рак толстойкишкиобразуется из ее эпителия, характеризуется большим количеством продуцирования слизи и ее скоплений в виде сгустков.
7. низкой дифференциации обуславливается образованием узла в структуре органа, стремительным увеличением его размеров, что провоцирует увеличение самой щитовидной железы.

Диагностические мероприятия

Диагностика рака низкой дифференциации проводится с использованием нескольких методик:

• осмотр и изучение анамнеза пациента;
• МРТ внутренних органов;
• КТ внутренних органов и систем;
• УЗИ и рентгенография;
• анализ крови на раковыемаркеры;
• пункция и биопсия тканей органов;
• эндоскопия и ирригоскопия;
• анализ кала, мазок на цитологию, выскабливание.

После прохождения обследования врач-онколог ставит точный диагноз. Затем он назначает соответствующее лечение, которое проводится в клинике.

Обратите внимание! В онкологии выделяют еще умеренно дифференцированныераковые новообразования и недифференцированныеопухоли. Все они могут проявлять разную симптоматику.

Лечение онкологии

Так как рак низкой дифференциации с большой силой проявляет симптомы, лечение должно проводиться незамедлительно. Для этого врач может назначить следующие методы терапии:

1. Оперативное вмешательство.
2. Несколько курсов химиотерапии при раке яичников, печени, кожи или других органов и тканей.
3. Лучевая и иммунотерапия.
4. Применение ферментов и гормонов.
5. Андрогенная блокада при патологиипредстательной железы.

Также могут использоваться вспомогательные методы лечения в виде фитотерапии, приеме обезболивающих препаратов и так далее. В период лечения и после него в некоторых случаях необходимо соблюдать диету. Питание должно быть сбалансированным, включающим только натуральные продукты, что не содержат канцерогенов.

Прогноз и профилактика

Прогноз рака низкой дифференциации зависит от стадии заболевания и злокачественности патологии. На начальном этапе развития выживаемость составляет до 80% случаев, на второй стадии – 50%, на третьей – 20% и на последней стадии развития онкологии выживаемость наблюдается в 5% случаев.

Профилактика патологии заключается, прежде всего, в избегании влияния неблагоприятных факторов. Рекомендуется исключить вредные привычки, вести здоровый образ жизни, своевременно лечить различные заболевания, правильно питаться. Медики рекомендуют регулярно проходить обследования для раннего выявления ракового новообразования.

Обратите внимание! Рак низкой дифференциации – опасная патология, которая стремительно развивается. Поэтому важно выявить ее на ранней стадии развития, когда шансы на выживаемость высоки.

– это особое понятие в онкологии, которое объединяет злокачественные новообразования с определенной степень дифференцировки клеток. В основу формированию названия той или иной опухоли положена классификация онкологической патологии. Один из ее пунктов уточняет такой признак как дифференцировка новообразования, под которой онкологи понимают степень развития раковой клетки.

Опухоли, которые считаются доброкачественными, характеризуются высокой степенью дифференцировки. Это означает, что ее клетки по своему строению и функциям мало чем отличаются от здоровых клеточных элементов. Злокачественные же новообразования в свою очередь часто являются низкодифференцированными. Их клетки отличаются наличием значительных морфофункциональных изменений. Зачастую они имеют ядра неправильной формы, аномальные клеточные органеллы, которые не в состоянии выполнять функции нормальной ткани. Основные процессы метаболизма таких клеточных элементов направлены не на выполнение своих функциональных обязанностей, а на потребление энергии и питательных веществ. Такие клеточные элементы характеризуются стремительным ростом и многократным делением, благодаря чему опухоль быстро увеличивается в размерах и захватывает все новые и новые области пораженного органа. Практически все низкодифференцированные новообразования характеризуются агрессивной инвазией в окружающие ткани. Зачастую они проявляют невысокую чувствительность к проводимой противоопухолевой терапии. Именно поэтому низкодифференцированный рак является одним из самых опасных заболеваний в онкологии.

Низкодифференцированные опухоли могут развиваться из различных тканей организма. Наиболее часто встречаются следующие разновидности опухолей такого типа :

• низкодифференцированный плоскоклеточный рак;
• низкодифференцированный железистый рак (низкодифференцированный аденогенный рак).

Виды низкодифференцированного рака

Опухоли с низкой степенью дифференцировки, поражающие различные органы и ткани, имеют свои отличительные особенности.

• – опухоли такого типа развиваются под воздействием комплексных факторов. Провоцировать возникновение патологии может курение, злоупотребление алкоголем, употребление большого количества соленой, острой, консервированной пищи. В некоторых случаях может наблюдаться малигнизация существовавшей ранее язвы желудка. Среди ранних симптомов низкодифференцированного рака желудка можно выделить такие симптомы как тошнота, боли в области эпигастрия, отвращение к определенным видам пищи. По мере развития опухолевого процесса возможно нарастание таких признаков как снижение массы тела, бледность кожных покровов, развитие желудочно-кишечных кровотечений. Для подтверждения диагноза и определения стадии и прогноза для развития заболевания выполняется биопсия опухоли, выполняющаяся во время эндоскопического исследования желудка.

• – на сегодняшний день рак легких является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний, которое в 8 раз чаще встречается у мужчин. Нередко встречаются и низкодифференцированные опухоли данной локализации, отличающиеся высокой степенью злокачественности. Составляющие такую опухоль клетки отличаются неправильным строением и значительно отличаются по своему функционированию от нормальных клеточных элементов.
  Низкодифференцированный рак легких, как правило, метастазирует на ранних стадиях развития. Чаще всего метастазы данного вида рака обнаруживаются в ткани печени, головного мозга, надпочечников. Лимфогенное метастазирование опухоли способствует раннему обнаружению атипичных клеток в ближайших лимфатических узлах. Пациенты, страдающим таким заболеванием, могут обратить внимание на появление таких симптомов как продолжительный кашель, боли в пораженной половине грудной клетки, одышка при посильной ранее физической нагрузке. Раннее обращение к врачу и проведение КТ органов грудной клетки в большинстве случаев позволяет точно локализовать опухоли и определить основные параметры ее строения и локализации.

• – низкодифференцированные опухоли молочной железы могут возникать как из эпителиальных клеток (карцинома), так и из соединительнотканных элементов (саркома). Низкодифференцированный рак является одной из наиболее агрессивных форм молочной железы. Новообразования такого типа зачастую поражают не только ткань груди, но и распространяются на прилегающие тканевые структуры и органы. Для низкодифференцированных опухолей характерна высокая частота рецидивирования и метастазирования. Признаки лимфогенного метастазирования обнаруживаются уже на ранних стадиях развития рака молочной железы такого типа. Чаще всего новообразования такого типа диагностируются у людей старшей возрастной группы и ассоциируются со следующими факторами риска:
• наличие отягощенной наследственности по раку груди;
• позднее наступление климакса;
• ожирение;
• патологические процессы репродуктивной сферы;
• отсутствие беременностей и родов в анамнезе;
• длительный прием препаратов эстрогена;
• контакт с канцерогенными и радиоактивными веществами.

• – низкодифференцированные формы плоскоклеточного рака шейки матки являются одним из наиболее распространенных вариантов заболевания. Для определения гистологического типа новообразования необходимо выполнение биопсии под контролем кольпоскопии. Последующее лабораторное исследование дает возможность определить вариант опухоли и прогноз для ее развития.

• – чаще всего это агрессивные опухоли, обладающие стремительным инвазивным ростом. Метастазирование и распространение опухолевого процесса может происходить в короткие сроки, поэтому лечение должно начинаться как можно раньше. Уточнить тип гистологического строения опухоли позволяет биопсия предстательной железы с последующим патогистологическим исследованием полученного материала.

• – это распространенная среду мужчин опухоль, которая развивается из клеток уроэпителия. Как правило, новообразования такого типа диагностируются у людей пожилого возраста. Среди провоцирующих факторов, вызывающих возникновение рак мочевого пузыря, специалисты называют курение, профессиональный контакт с анилиновыми красителями, воспалительные заболевания, продолжительная катетеризация мочевого пузыря. Первыми проявлениями патологического процесса могут стать затруднение и болезненность при мочеиспускании, чувство тяжести в надлобковой области, боли внизу живота и спины, учащенные позывы на мочеиспускание.

Лечение низкодифференцированного рака

Для лечения низкодифференцированного рака в Израиле используются инновационные технологии и современные подходы. При наблюдении у израильских специалистов пациенты получают следующие преимущества:

• проведение высокоточной диагностики в короткие сроки;
• индивидуальный подход к составлению плана лечения каждого пациента;
• щадящее, но эффективное поддерживающее лечение;
• качественная поддерживающая терапия;
• комфортабельные условия пребывания и уход квалифицированного медицинского персонала.

Низкодифференцированный рак представляет собой опасное онкологическое заболевание, требующее лечения и наблюдения у высококвалифицированных специалистов.