Тубулопатия почек. Тубулопатия

Тубулопатии — это генетические заболевания почек , которые появляются вследствие генетического дефекта. Мутации происходят в генах, которые кодируют синтез белка. Это является одной из самых главных причин заболевания.

Кроме этого, к причинам нарушения почечного синтеза можно отнести:

отсутствие реакции на гормоны, которые регулируют реабсорбцию калия, натрия и бикарбонатов;
диспластические изменения почек во время внутриутробного развития;
отравление солями тяжелых металлов;
мукополисахаридоз;
сфинголипидоз;
заболевания крови;
ожоги тяжелой степени;

Тубулопатия и ее симптомы

Туболопатия может по разному проявляться у ребенка и у взрослого человека. К основным симптомам можно отнести следующие проявления:

избыточное выделения кальция вместе с мочей, в связи с чем в детских формах может развиваться рахит;
псевдогипоальдостеронизм, который проявляется повышенным выведением натрия хлорида, что ведет к обезвоживанию и нарушении функции почек;
сильная слабость;
постоянное чувство голода, которое может впоследствии привести к алиментарному ожирению;
полиурия;
развитие мышечной гипотонии, которая может стать следствием параличей;
почечные колики;
нефролитиаз — заболевание почек , при котором в них образуются конкременты.

Тубулопатии очень часто встречаются у детей. Клинические рекомендации в этом случае будут выглядеть следующим образом:

Поскольку тубулопатия является генетическим заболеванием почек этиотропное лечение не разработано. Исключение составляют вторичные тубулопатии, при которых проводится коррекция предрасполагающих факторов.
Независимо от типа заболевания, назначается ощелачивающая диета, которая включает картофель, капусту и молочные продукты.
острый дефицит микроэлементов корректируется введением внутривенно хлорида натрия.
При лечении детей от рахита назначают высокие дозы витамина Д3.

Диагностика заболевания

Диагностика заболевания проводится по данным анализа мочи и крови. Кроме этого, оценивается общий уровень глюкозы в крови. Конкременты в почках можно обнаружить с помощью рентгенографического исследования и УЗИ.

Под термином «Тубулопатия» понимается не одна отдельная болезнь, а гетерогенная группа различных болезней мочевыводящей системы. Характеризуется изменениями в процессах реабсорбции канальцев почек. Клинические проявления самые разнообразные.

Тубулопатии подвержены люди различных возрастов, в том числе и маленькие дети. Причины заболевания различны, но в основном ею страдают люди, имеющие генетические дефекты. Лечение в основном консервативное, в тяжелых случаях – хирургическое. Прогноз болезни зависит от причины развития, вызванных осложнений, своевременности лечения.

Особенности тубулопатии, предрасполагающие факторы

Хотя тубулопатиями считаются патологии почечных канальцев, некоторая часть болезней этой группы возникает на почве нарушения структуры белков-переносчиков. Актуальность данного заболевания очень высокая. Дело в том, что тубулопатии часто путают с рахитом, настолько схожи клинические проявления и симптомы, а потому истинная причина заболевания иногда устанавливается поздно, когда болезнь перешла в тяжелую стадию – хроническую почечную недостаточность . Эта болезнь полному исцелению практически не поддается.

Другая причина актуальности тубулопатий лежит в том, что множество причин возникновения первичных патологий до сих остается малоизученными. Из-за этого фактора возможна только лишь поддерживающая терапия, а полноценное лечение и исцеление недоступно.

Предрасполагающими факторами могут быть: воспаление почек, резкое нарушение в обмене веществ, изменения систем транспортировки.

Внимание! При повреждении транспортировки почечных канальцев возникают серьезные нарушения в мочевыводящей системе, общем самочувствии человека, что может впоследствии привести к летальному исходу.

Классификация

Тубулопатии имеют много разновидностей. Исследования проводились длительное время, были определены её типы и подтипы, но в конце концов ученые остановились на разделении по локализации дефекта и основному (ведущему) синдрому.

Тубулопатии подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные. Зачастую это основной диагноз. Причина возникновения заболевания лежит в нарушении транспорта веществ в мембранах почечных канальцев.
Вторичные. Это осложнение основного заболевания. Происходит поражение канальцев по причине патологии обмена веществ или болезней различных почечных участков, например, клубочков.

Существуют еще 2 группы тубулопатий, это хроническая (миеломная или подагрическая почка, амилоидоз, пиелонефрит) и острая (состояние смертельно опасное, так как требует немедленной замены почки по причине полной закупорки просвета канальцев; возникает уремическое состояние).

Основные проявления тубулопатий

Нарушение водно-электролитного обмена (дефицит электролитов, обезвоживание организма).
Нарушение кислотно-основного состояния.
Поражение интерстициальной почечной ткани.
Изменения клубочкового аппарата.
Развитие хронической почечной недостаточности.

Необходима дифференциальная диагностика с различными типами гипофосфатемических рахитов, остеопатиями, тубулярным ацидозом, цистинозом, фосфат-диабетом. Важно периодическое проведение пробы Сулковича .

Общие причины возникновения тубулопатий

Гены, которые кодируют синтез белков, транспортирующих вещества через клеточную мембрану канальцев, могут подвергаться различным мутациям. Мутация возникает на генном уровне, а значит, может передаваться по наследству. То есть основной причиной тубулопатий считается генетический фактор.

Кроме этого есть и другие причины, это:

дефект развития рецепторов к некоторым гормонам;
болезнь Тони-Дебре-Фанкони;
почечные диспластические изменения (изменения тубулоцитов);
изменение процесса реабсорбции некоторых микроэлементов или соединений (из первичной мочи);
отравление организма (солями тяжелых металлов, некачественной пищей, лекарственными препаратами);
ожоги последних степеней;
почечная глюкозурия;
синдром Барттера или Лиддла;
гиперальдостеронизм;
заболевания крови.

Развитие тубулопатий может спровоцировать любое тяжелое состояние, при котором происходит изменение функции почечных канальцев.

Клинические проявления, симптомы тубулопатии

Клинические проявления находятся в зависимости от тех соединений, которые были подвержены нарушению, поражению:

Недостаток в организме кальция (выводится с мочой при некоторых формах диабета).
Недостаток хлорида натрия (выводится при псевдогипоальдостеронизме).
Выраженные рахитоподобные нарушения (при заболевании де Тони-Дебре-Фанкони, при тубулопатии сочетание с множественными костными изменениями и патологиями, заболеваниями других органов, например, глаз или сосудов).
Нехватка в организме глюкозы (полиурия, полидиспия).
Понижение реабсорбции калия (образуется гипокалиемия, вызывает паралич, гипотонию).
Недостаток аминокислот (цистинурия, почечные колики).

Данная группа тубулопатий – Болезнь Хартнапа, цистинурия, пеллагра и другие, могут привести к нефролитиазу (отложение в почках конкрементов).

Тубулопатия поражает взрослых и детей неодинаково, но характер протекания болезни бывает различный.

Если у человека изначально уже был установлен диагноз «Почечная недостаточность », риск возникновения тубулопатий очень высокий. Это опасное состояние для жизни пациента, поэтому необходимо особое внимание со стороны врачей.

Диагностика

Для постановки точного диагноза необходимо всестороннее обследование больного. Особенно важно исследование работы мочевыводящей системы и самой мочи больного человека.

Назначаются следующие методы диагностики:

тест на наличие уровня глюкозы в моче;
анализ мочи на выявление аминокислот (хроматография), натрия хлорида, кальция, калия;
анализ на гормоны щитовидной железы;
рентгенографическое обследование;
ультразвуковое исследование;
молекулярно-генетические методы (возможно не всегда);
биохимический анализ крови;
анализ на гормоны надпочечников;
МРТ и/или КТ.

В каждом отдельном случае выбираются те или иные методы для диагностирования. Зачастую важны консультации таких узкопрофильных специалистов, как эндокринолог, гастроэнтеролог, невропатолог.

Лечение тубулопатии

Терапия болезни всегда различна, зависит от локализации патологии, ведущего синдрома, возраста, наличия осложнений, наличия других хронических заболеваний, ряда других факторов.

Очень важна при тубулопатии строгая диета (в основном с отказом от соли и жирного), с преобладанием свежих овощей и фруктов, продуктов, богатых кальцием, калием, фосфором. Основу рациона должны составлять молочнокислые продукты, бананы, морковь, помидоры, киви, виноград, сухофрукты, абрикосы.

Прием медикаментозных средств врач расписывает каждому пациенту индивидуально. Если имеются какие-либо осложнения, их также важно устранять и лечить, что и делается параллельно лечению тубулопатии.

Профилактика

Для предотвращения возникновения каких-либо осложнений, в том числе заболеваний мочевыводящих путей, важно регулярно посещать врача и проходить клинический осмотр, сдавать лабораторные анализы (не реже 1 раза в год проходить ультразвуковую диагностику).

Галина Владимировна

– гетерогенная группа заболеваний мочевыделительной системы, связанная с нарушением процесса реабсорбции в почечных канальцах. Клиника крайне разнообразна. Тубулопатии проявляются признаками дефицита того или иного микроэлемента: слабостью, обезвоживанием, полиурией, мышечной гипотонией, симптомами рахита, изменением артериального давления в ту или иную сторону и т. д. Проводится исследование мочи и функции почек, лабораторная и рентгенологическая диагностика, анализ родословной. Лечение тубулопатий чаще симптоматическое, направлено на нормализацию уровня натрия, калия, кальция и др.

Несмотря на то, что тубулопатиями считаются заболевания, при которых имеется нарушение работы почечных канальцев, часть нозологий данной группы на самом деле являются энзимопатиями, то есть в их основе лежит нарушение структуры белков-переносчиков. Частота встречаемости тубулопатий сильно варьирует. Например, синдром Барттера диагностируется крайне редко, в то время как частота почечной глюкозурии достигает 6% среди новорожденных (с учетом семейной формы). Актуальность проблемы в педиатрии чрезвычайно высока. Во-первых, тубулопатии часто протекают под маской рахита и по этой причине диагностируются уже на стадии хронической почечной недостаточности , которая практически не поддается коррекции. Во-вторых, причина большинства первичных тубулопатий остается не до конца изученной, а значит, возможна только поддерживающая терапия.

Причины тубулопатий

Большинство тубулопатий возникают вследствие генетического дефекта. Мутация может происходить в генах, кодирующих синтез белков, транспортирующих различные микроэлементы через мембрану клеток почечных канальцев. Также возможно отсутствие реакции на гормоны, регулирующие реабсорбцию калия, натрия, бикарбонатов и других соединений, что связано с дефектом развития рецепторов к этим гормонам на клеточных мембранах. Еще одной причиной тубулопатий являются диспластические изменения в почках, то есть неправильная закладка тканей во внутриутробном периоде, из-за чего изменяется сама структура мембран тубулоцитов.

Вышеперечисленные факторы приводят к нарушению процесса реабсорбции различных соединений и микроэлементов из первичной мочи. Однако то же самое может происходить в почечных канальцах после отравлений солями тяжелых металлов или лекарственными препаратами, при болезнях накопления (сфинголипидозы, мукополисахаридоз и др.), когда также имеет место генетический дефект, который в данном случае находится за пределами почек и мочевыделительной системы. Любые заболевания, способные привести к нарушению функционирования почечных канальцев, могут спровоцировать тубулопатии. Это могут быть ожоги тяжелой степени, болезни крови и другие состояния, при которых нагрузка на почки значительно повышается.

Классификация тубулопатий

Разделение тубулопатий на первичные и вторичные основано на этиологическом принципе. В первом случае речь идет о наследственных и врожденных патологиях в системе почечных канальцев, в то время как вторичные тубулопатии связаны с влиянием извне, то есть с заболеваниями других органов и систем, болезнями крови, опухолями, ожоговой болезнью и т. д. Кроме этого, существует клиническая классификация, основанная на ведущем синдроме заболевания: полиурии, скелетных деформациях, нефролитиазе и других симптомах. На практике часто используется классификация по уровню поражения канальцевого аппарата. Выделяют тубулопатии:

С преимущественным поражением проксимальных канальцев (цистинурия, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, почечная глюкозурия и др.).
С преимущественным поражением дистальных канальцев (почечный тубулярный ацидоз I типа, псевдогипоальдостеронизм).
С нарушением реабсорбции на уровне собирательных трубочек (синдром Лиддла, синдром Барттера , гиперальдостеронизм).
С тотальным повреждением канальцевого аппарата (нефронофтиз).

Симптомы тубулопатий

Клинические проявления зависят от того, транспорт какого именно соединения нарушается. Так, при гипофосфатемическом диабете наблюдается избыточное выведение с мочой кальция, поэтому в клинике превалируют симптомы рахита, высокорезистентного к терапии витамином D. Рахитоподобные изменения развиваются также при болезни де Тони-Дебре-Фанкони, но в данном случае они сочетаются с множественными костными деформациями и патологиями со стороны других органов (глаз, сердца и сосудов, ЛОР-органов и др.). Псевдогипоальдостеронизм характеризуется избыточным выведением хлорида натрия из организма, причем не только с мочой, но и с калом, слюной, потом, поэтому у больных наблюдаются симптомы обезвоживания.

Дефицит глюкозы при тубулопатиях проявляется слабостью, чувством голода, а также полиурией и полидипсией, из-за чего почечная глюкозурия сопровождается симптомами, напоминающими сахарный диабет . Снижение реабсорбции калия с последующей гипокалиемией может стать причиной мышечной гипотонии вплоть до развития параличей. Нарушение почечного мембранного транспорта аминокислот провоцирует их дефицит, проявляющийся теми или иными симптомами. Так, при цистинурии наблюдаются почечные колики , при болезни Хартнапа – признаки мозжечковой атаксии и пеллагры. Данная группа тубулопатий часто приводит к нефролитиазу.

Диагностика тубулопатий

При подозрении на тубулопатию педиатр назначает комплексное исследование мочи и функций мочевыделительной системы. Обязательным является определение уровня калия, кальция, натрия, хлора в моче, а также тест на наличии глюкозы в моче. Обнаружить аминокислоты в анализе можно с помощью хроматографии. Конкременты исследуются визуально под микроскопом или выявляются при рентгенографическом обследовании и УЗИ. Кроме того, УЗИ-диагностика часто подтверждает аномалии развития почек, мочеточников и других отделов мочевыделительной системы. Для многих первичных тубулопатий установлен и тип наследования, и локализация дефекта в хромосоме, поэтому необходим анализ родословной. При возможности применяются молекулярно-генетические методы.

Содержание различных микроэлементов устанавливается не только в моче, но и в крови. Как правило, при повышенной экскреции почками в крови отмечается их дефицит. Также биохимический анализ крови позволяет оценить уровень глюкозы. Наряду с этим при тубулопатиях определяется количественное содержание гормонов. Особое внимание уделяется гормонам щитовидной железы и надпочечников, принимающим активное участие в метаболизме натрия, калия, кальция и т. д. Кроме того, высокая концентрация, например, альдостерона, может свидетельствовать об отсутствии чувствительности к нему рецепторов на мембранах тубулоцитов, что позволяет заподозрить почечный солевой диабет.

Лечений тубулопатий

Поскольку патология чаще всего обусловлена генетическими дефектами, этиотропная терапия не разработана. Исключение составляют вторичные тубулопатии, развившиеся в результате болезней накопления, нерациональной диеты и т. п. В таких случаях коррекция предрасполагающих факторов приводит к улучшению состояния. Например, при ожогах тяжелой степени проводится гемодиализ, при лизосомных болезнях накопления показана заместительная ферментная терапия, предупреждающая отложение различных соединений в почечных канальцах. Независимо от причины тубулопатий назначается ощелачивающая диета, включающая картофель, капусту, молочные продукты и фрукты.

Терапия первичных тубулопатий направлена на нормализацию уровня микроэлементов, которые усиленно выводятся с мочой. Острый дефицит корригируется внутривенным введением раствора хлорида натрия (чаще гипертонического), препаратов калия и цитратных смесей. В лечении рахита используются высокие дозы витамина D и бисфосфонаты, способствующие задержке кальция и фосфора в организме. Выраженные костные деформации являются показанием к хирургической коррекции. Поскольку при тубулопатиях часто отмечается задержка физического развития, возможно назначение курсов синтетического соматотропина.

Прогноз и профилактика тубулопатий

Прогноз зависит от причины развития заболевания. Почечный несахарный диабет у детей раннего возраста часто приводит к летальному исходу в результате быстрого обезвоживания. При болезни де Тони-Дебре-Фанкони в короткие сроки развивается почечная недостаточность, требующая заместительной терапии. При этом многие тубулопатии с нарушением мембранного транспорта аминокислот имеют более благоприятный прогноз, а почечная глюкозурия легкой степени вообще может протекать бессимптомно. В целом при первичных тубулопатиях прогноз хуже, чем при вторичных, поскольку отсутствует возможность этиотропной терапии. Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании будущих родителей.

Тубулопатии у детей возникают вследствие нарушения работы канальцев почек. В результате развития патологии транспортировка питательных веществ в органы приостанавливается. Наиболее подвержены этому заболеванию люди с отягощенной наследственностью. На ранней стадии тубулопатия почек протекает под видом рахита, поэтому заболевание диагностируется позднее, когда уже развивается выраженная хроническая почечная недостаточность.

Болезнь протекает крайне тяжело, важно не упустить момент и своевременно начать лечение. Будущим родителям рекомендуется консультация врача, чтобы как-то обезопасить от патологии еще не рожденного ребенка.

Этиология развития патологии включает в себя врожденный (первичный) и приобретенный (вторичный) фактор.

Формирование первичной тубулопатии может возникнуть на фоне:

преобразования строения мембран;
развития энзимопатии (недостаточности ферментов);
нарушения чувствительности рецепторов канальца к гормонам;
дисплазии (нарушения строения мембран).

Формирование приобретенной тубулопатии возникает вследствие:

нарушения транспортировки внутри канальцев;
сбоя обменных процессов;
воспалений в почках;

Канальцы постоянно доставляют полезные вещества к почкам. Их неисправность или закупорка приводит к тяжелой патологии. Игнорировать тубулопатии у детей и у взрослых нельзя, иначе последствия могут быть плачевными, вплоть до летального исхода.

Внимание! Классификация заболевания подразумевает разделение его на основе ведущих симптомов и места локализации.

Диагностика

Патологию диагностируют с помощью лабораторных и инструментальных методов исследования.

К ним относится проведение:

рентгенографии почек;
ультразвукового исследования органа (УЗИ);
рентгенографии скелета;
биопсии почек;
ОАМ и ОАК;
биохимических анализов крови.

Также для полного обследования больному необходимо пройти осмотр у специалистов:

офтальмолога;
хирурга-травматолога;
кардиолога.

Только на основании результатов обследования устанавливается диагноз и назначается комплексное лечение. Терапия проводится исключительно в стационаре под строгим контролем врача.

Симптомы

В начале заболевания очень трудно по симптоматике диагностировать патологию. Клиническая картина размыта, часто заболевание маскируется под сопутствующие болезни. Поэтому и выявляется уже при выраженной почечной недостаточности.

Лечение

Симптомы и лечение тубулопатии зависят от места поражения и ведущей болезни. В основном, лечение включает:

витаминотерапию;
соблюдение диеты, употребление продуктов, богатых кальцием и фосфором;
медикаментозную терапию.

После завершения лечения в стационаре больной долгое время должен находиться на учете у врача - педиатра и нефролога. Самостоятельно проводить лечение в домашних условиях с помощью народных средств запрещается. Обо всех совершаемых процедурах необходимо оповещать лечащего врача.

Профилактика

Тубулопатия является болезнью непредсказуемой. Профилактические меры направлены на поддержание здорового образа жизни ребенка. Следует всячески укреплять иммунитет. Людям с отягощенной наследственностью необходимо регулярно проходить медицинские обследования, которые позволят вовремя выявить нарушение в работе почек. При любых подозрениях и возникновении симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу.

Внимание! У детей болезнь чаще возникает в виде синдрома рахита. У пациента присутствуют явные и скрытые деформации скелета. Своевременное выявление каких-либо изменений в почке позволит избежать осложнений. Это важный момент, который влияет на дальнейшее выздоровление больного.

Итог болезни

Прогноз не всегда положительный, зависит от этиологии возникновения болезни. Формирование почечного несахарного диабета у малышей приводит к быстрой смерти. Наблюдается обезвоживание организма, которое становится причиной летального исхода. А при синдроме де Тони-Дебре-Фанкони возникает почечная недостаточность, при которой важно провести заместительную терапию.

Большинство тубулопатий, которые проявляются на фоне сбоя мембранной транспортировки аминокислот, поддается лечению. Но некоторые заболевания, вызывающие появление такого отклонения, протекают бессимптомно, поэтому важно проводить регулярное обследование ребенка для выявления нарушений в работе органов.

По статистике, первичные тубулопатии протекают тяжелее, прогноз на излечение неблагоприятный, патология чаще приводит к летальному исходу, чем вторичные. Так происходит из-за невозможности проведения этиотропной терапии, которая помогает устранить причину развития болезни.

1. Проксимальные тубулопатии

1.1 Гипофосфатемический рахит

Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) - заболевание, связанное с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющееся у детей фосфатурией, гипофосфатемией и выраженными рахитическими изменениями, резистентными к обычным дозам витамина D .

Описано несколько наследственных форм болезни, протекающих с изолированным нарушением проксимальной реабсорбции фосфатов в почках :

Гипофосфатемический рахит, X-сцепленный доминантный (OMIM 307800);

Гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный (OMIM 193100);

Гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный (OMIM 241520; OMIM 613312);

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (OMIM 241530).

В норме транспорт фосфатов через люминальную мембрану проксимального канальца осуществляется натрий-фосфатными котранспортёрами (sodium-phosphate transporter 2a, 2c - NPT2а, NPT2c), экспрессия которых модифицируется фактором роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor 23 - FGF23) и паратгормоном.

FGF23 способствует развитию фосфатурии посредством угнетения реабсорбции фосфатов, вследствие редукции NPT2а, NPT2c и подавления экспрессии 1-α-гидроксилазы с последующей супрессией циркулирующего 1,25(OH)2D.

Паратгормон так же ингибирует реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, инактивируя натрий-фосфатные котранспортеры, но в отличие от FGF23 одновременно индуцирует транскрипцию 1-α-гидроксилазы, стимулируя синтез 1,25(OH)2D в проксимальных канальцах, что ведет к повышению NPT2b-зависимой кишечной абсорбции фосфатов и подавлению транскрипции генов паратгормона.

При Х-сцепленном доминантном гипофосфатемическом рахите мутации в гене фосфат-регулирующей гомологичной эндопептидазы в локусе Хр22.1 (PHEX - phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked), приводят к нарушению ферментных систем, осуществляющих протеолиз FGF23. Избыток FGF23 обуславливает нарушение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек, что формирует характерный биохимический фенотип, проявляющийся фосфатурией, гипофосфатемией, низким или нормальным, но неадекватно сниженным относительно гипофосфатемии уровнем 1,25(OH)2D3. Несмотря на то, что к настоящему времени описано более 170 мутаций PHEX-гена (миссенс, нонсенс, делеции, сплайс-сайт мутации), отчетливые генотип-фенотипические корреляции не описываются.

Причиной аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита является непосредственное возникновение мутаций в гене FGF23 на хромосоме 12p13.3, формирующих устойчивость фактора к протеолитическому расщеплению.

Возникновению аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита способствуют мутации в гене дентин матриксного протеина 1 (dentin matrix protein 1 - DMP1) на хромосоме 4q21 или гене эктонуклеоид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 1 (endonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 - ENPP1) на хромосоме 6q22-q23, так же способствующие повышению концентраций FGF23.

Аутосомно-рецессивный наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией развивается вследствие мутаций в гене SLC4A3 на хромосоме 9q34, непосредственно кодирующем натрий-фосфатный котранспортер (NPT2c) люминальной мембраны проксимальных канальцев.

1.2. Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз

Проксимальный РТА (II тип) (OMIM 179830) - заболевание, характеризующееся нарушением реабсорбции бикарбонатов (НСО3-) в проксимальных канальцах .

Первичный проксимальный РТА (изолированный) :

. Аутосомно-доминантный ;

. Аутосомно-рецессивный с патологией глаз и отставанием в умственном развитии, мутация гена SLC4A4 (хромосома 4q21), нарушение структуры натрий-бикарбонатного котранспортера-1 (Na + -CO3-cotransporter - NBC-1) базолатеральной мембраны проксимального канальца (OMIM 604278);

. Спорадический

Транзиторный (детский), незрелость натрий-водородного антипортера-3 (Na + -H + exchanger - NHE-3) апикальной мембраны проксимального канальца;

Персистирующий (взрослый).

Вторичный проксимальный РТА обусловлен рядом заболеваний: цистиноз, галактоземия, гликогеноз (тип I), тирозинемия, болезнь Вильсона, гиперпаратиреоидизм, медуллярная кистозная болезнь, витамин-Д-дефицитный и зависимый рахит, идиопатическая гиперкальциурия, первичная гипероксалурия, синдром Лоу, синдром Шегрена, множественная миелома. Также может быть вызван токсическим поражением проксимальных канальцев солями тяжелых металлов, некоторыми лекарственными препаратами.

В норме в проксимальных канальцах реабсорбируется до 90% профильтрованных бикарбонатов. Вследствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в проксимальном канальце, бикарбонатурия развивается при нормальной концентрации бикарбонатов в плазме крови. Это ведёт к метаболическому ацидозу при отсутствии подкисления мочи, несмотря на сохранные механизмы дистальной секреции ионов H+. Как только концентрация плазменных бикарбонатов снижается ниже порогового значения (в большинстве случаев менее 15 ммоль/л, в отсутствии лечения), профильтрованные бикарбонаты начинают полностью реабсорбироваться, реакция мочи становится кислой.

1.3 Синдром Фанкони

Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) - заболевание, обусловленное генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев, приводящей к нарушению реабсорбции аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфатов, бикарбонатов, мочевой кислоты .

Различают две формы заболевания :

. первичный идиопатический синдром Фанкони, в большинстве случаев носящий спорадический характер; единичные случаи могут являться наследственными (аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное наследование);

. вторичный синдром Фанкони, обусловленный генетическими болезнями (цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия (тип I), гликогеноз (тип I), болезнь Вильсона-Коновалова, митохондриальные цитопатии, болезнь Дента, синдром Лоу), токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), солей тяжелых металлов, либо развивающийся вследствие первичного амилоидоза, множественной миеломы и некоторых других заболеваний.

Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз (OMIM 219800) , редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим

Поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность; частота встречаемости ~1:200000 новорожденных (Европа, США).

Дефект лизосомального переносчика цистина - цистинозина вызывается различными мутациями в гене CTNS (хромосома 17p13). Наиболее часто выявляемая большая делеция гена СTNS полностью нарушает его функцию.

Нарушение транспорта цистина через лизосомальную мембрану ведет к накоплению цистина в лизосоме, снижению цистина и цистеина в цитозоле, что приводит к повышению продукции реактивных радикалов кислорода, вызывает истощение АТФ и стимулирует апоптоз.

1.4 Ренальная глюкозурия

Ренальная глюкозурия - заболевание, обусловленное нарушением транспорта глюкозы в проксимальных канальцах почек, при нормальном уровне глюкозы в крови .

. Аутосомно-доминантное наследование (тип А) (OMIM 233100) - мутация гена SLC5A2 натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), хромосома 16p11.2;

. Аутосомно-рецессивное наследование (тип В) (OMIM 606824) - мутация гена SLC5A1 натрий-глюкозного котранспортера-1 (SGLT1), хромосома 22q12.3.

В физиологических условиях глюкоза полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах. Реабсорбция основной массы глюкозы происходит в S1 и S2 сегментах при участии почечно-специфичного натрий-глюкозного транспортёра-2 люминальной мембраны. Оставшаяся часть глюкозы удаляется из фильтрата в S3 сегменте посредством натрий-глюкозного транспортёра-1. Этот транспортёр так же присутствует и в тонкой кишке. Как и другие мембранные транспортные системы, транспортёры глюкозы имеют предел насыщаемости. При снижении почечного порога для глюкозы, несмотря на нормальный уровень сахара в крови, появляется ренальная глюкозурия.

2. Петлевые тубулопатии

2.1 Синдром Барттера

Синдром Барттера - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которого характерно развитие гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза и гиперренинемического гиперальдостеронизма .

. Неонатальный синдром Барттера (тип I) (OMIM 601678) - мутация гена NKCC2 (локус SLC12A1, хромосома 15q21.1), первичный дефект натрий/калий хлоридного котранспортера (Na-K-2CL) толстого восходящего колена петли Генле;

. Неонатальный синдром Барттера (тип II) (OMIM 241200) - мутация гена ROMK (локус KCNJ1, хромосома 11q24.3), нарушение функции канала ROMK (АТФ-чувствительный ректифицирующий калиевый канал) толстого восходящего колена петли Генле;

. Классический синдром Барттера (тип III) (OMIM 607364) - мутация гена CLCNKB (1p36.13), дефект структуры канала CLC-Kb (почечно-специфичный хлоридный канал) толстого восходящего колена петли Генле;

. Неонатальный синдром Барттера, ассоциированный с сенсоневральной тугоухостью (тип IV) (OMIM 602522) - мутация гена BSND (1p32.3), нарушение структуры мембрано-связанной субъединицы хлоридных каналов ClC-K (ClC-Ka, СlC-Kb).

При типе I неонатального варианта первичный дефект Na+-K+-2Cl- -котранспортёра приводит к нарушению реабсорбции натрия в толстом восходящем колене петли Генле. Потеря натрия ведёт к снижению внутрисосудистого объёма, активации продукции ренина и альдостерона, повышению фракционной экскреции калия с последующей гипокалиемией и метаболическим алкалозом.

При типе 2 неонатального варианта нарушение функции канала ROMK препятствует возвращению реабсорбированного калия в просвет толстого восходящего колена петли Генле, что снижает функцию Na+-K+-2Cl- -котранспортёра.

При неонатальном варианте синдрома Барттера развивается гиперкальциурия и нефрокальциноз.

Классический вариант (тип III) сопровождается нарушением транспорта хлоридов через базолатеральную мембрану обратно в циркуляцию, что ведёт к гиповолемии и последующей активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием гипокалиемического метаболического алкалоза.

Нефрокальциноз отсутствует.

3. Дистальные тубулопатии

3.1 Синдром Гительмана

Синдром Гительмана (OMIM 263800), семейная гипокалиемическая гипомагнеземия, сольтеряющая тубулопатия, характеризующаяся гипомагнеземией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом, который приводит к развитию гипокалиемии и метаболическому алкалозу .

Характерен аутосомно-рецессивный тип передачи - мутация гена в локусе SLC12A3 на хромосоме 16q13. Ген кодирует тиазид-чувствительный Na+-Cl—котранспортер (NCCT) дистальных извитых канальцев.

Дефект Na+-Cl--котранспортера приводит к снижению транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах с последующим развитием гиповолемии и стимуляцией ренин-альдостероновой системы. Возникают гипокалиемия, гипомагнеземия и метаболический алкалоз.

3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

Дистальный РТА (I тип) (OMIM 179800, OMIM 602722) - заболевание, характеризующееся тяжелым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, вследствие нарушения экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона .

Первичный дистальный РТА:

. Аутосомно-доминантный , мутация гена SLC4A1 (хромосома 17q21-22), нарушение структуры хлоридно-бикарбонатного антипортера-1 (AE-1 - anion exchager 1) базолатеральной мембраны кортикальных собирательных трубочек;

. Аутосомно-рецессивный с тугоухостью , мутация гена ATP6V1B1 (хромосома 2p13), нарушение структуры В1 субъединицы водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек;

. Аутосомно-рецессивный без тугоухости , мутация гена ATP6V0А4 (хромосома 7q33-34), кодирующим альфа-4 субъединицу водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек .

Наряду с семейными формами заболевания, встречаются и спорадические случаи.

Вторичные (приобретённые) формы дистального РТА описаны при многих патологических состояниях, обусловленных расстройствами метаболизма кальция с нефрокальцинозом и гиперкальциурией, первичным гиперпаратиреоидизмом, лекарственным и токсическим повреждением, другими почечными заболеваниями, в том числе медуллярной кистозной болезнью и губчатой почкой, аутоиммунными заболеваниями (гипергаммаглобулинемия, синдром Шегрена, аутоиммунный гепатит, тиреоидит, фиброзирующий альвеолит, системная красная волчанка, узелковый периартериит).

Нарушение экскреции аммония при всех вариантах вторично. Реабсорбция бикарбоната количественно нормальна, но, в соответствии с повышением рН мочи, определенная степень бикарбонатурии обязательно присутствует (менее 5% профильтрованного количества).

При тяжелом хроническом метаболическом ацидозе кость обеспечивает до 40% буферной емкости крови; нейтрализация ионов водорода костным карбонатом вызывает высвобождение кальция из кости во внеклеточную жидкость, что ведёт к нарушению её нормальной структуры и разнообразным костным деформациям.

Экскреция цитрата в проксимальном канальце снижена, что является основой формирования нефрокальциноза.

3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм - гетерогенная группа клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода .

Псевдогипоальдостеронизм, тип I

- Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) - мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательных трубочек .

У младенцев описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли, его рассматривают как вариант ренального псевдогипоальдостеронизма тип I.

Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев.

- Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600228, OMIM 600760, OMIM 600761) - мутации в генах, кодирующих α, β, γ субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13) . Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы - в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.

Псевдогипоальдостеронизм, тип II (синдром Gordon - синдром Гордона)

- Аутосомно-доминантное наследование (OMIM 601844, OMIM 605232, OMIM 605775, OMIM 603136) - мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих киназы, ответственные за транс- и парацеллюлярное

Движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода .

Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках.

- Приобретённые формы псевдогипоальдостеронизма описаны при обструктивной уропатии, тубулоинтерстициальном нефрите, тяжелом пиелонефрите, серповидно-клеточной нефропатии, системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены.

3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Нефрогенный несахарный диабет - редкое наследственное заболевание, характеризуемое отсутствием проницаемости собирательных трубочек для воды и резистентностью к действию антидиуретического гормона при его адекватной секреции .

Х-сцепленная рецессивная форма (OMIM 304800) - мутации гена AVPR2 (локус Хq28), кодирующего рецептор к аргинин-вазопрессину (V2R) в клетках собирательных трубочек.

Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2 вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул содержащих водные каналы аквапорина-2 (AQ-2), что повышает проницаемость канальцев для воды. Генетический дефект, включающий различное количество мутаций в гене V2-рецептора, приводит к снижению связывания вазопрессина с рецептором, уменьшению синтеза или увеличению деградации самого рецептора. В результате блокируется антидиуретическое действие антидиуретического гормона (АДГ). Различные мутации ассоциированы с вариабельной резистентностью к АДГ. Х-сцепленный вариант наследования подразумевает наличие выраженной полиурии у мальчиков; у асимптоматичных большую часть времени лиц женского пола полиурия может возникнуть в течение беременности, когда секреция плацентарной вазопрессиназы приводит к повышению клиренса эндогенного АДГ.

Аутосомно-рецессивная форма (OMIM 125800) вызвана мутациями в гене аквапорина-2 (AQP2, локус 12q13). Болеют как мальчики, так и девочки.

Пострецепторный дефект заключён в нарушении движения и последующего слияния с люминальной мембраной АДГ-чувствительных водных каналов аквапорина-2, локализованных в цитозоле главных клеток собирательных трубок, что препятствует пассивной диффузии воды.

Существование аутосомно-доминантной формы наследования болезни оспаривается, но единичные случаи описаны.

Помимо генетически-детерминированных, встречаются и спорадические случаи болезни.

3.5 Синдром Лиддла

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) - наследственное заболевание, характеризующееся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом .

Аутосомно-доминантный тип наследования - мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры β и γ субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок.

Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона.