Противовоспалительная терапия. Базисная противовоспалительная терапия Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Страница 6 из 13

ГЛАВА V
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Средства, используемые в лечении системной красной волчанки, системной склеродермии и ревматоидного артрита, представляют собой весьма неоднородную группу. Они были подобраны в основном эмпирически, и лишь в последнее время успехи в изучении механизмов развития этих заболеваний сделали возможным более целенаправленный поиск методов патогенетической терапии. Медикаментозная коррекция развивающихся при этих заболеваниях иммунных нарушений может осуществляться путем подавления иммунного ответа или устранением иммунорегуляторного дисбаланса при помощи иммуномодуляторов. Медикаментозная иммуносупрессия глюкокортикоидами широко применяется в клинической практике.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В лечении ревматических заболеваний применяют различные лекарственные препараты, среди которых первое место занимают нестероидные противовоспалительные препараты. Они являются китом ревматологии. Исторически это наиболее старая группа лекарственных средств. Количество их постоянно растет. Огромное место занимают эти препараты в лечении ревматоидного артрита. По противовоспалительной активности они, несомненно, уступают иммуносупрессорам, ввиду чего их роль в лечении системных ревматических болезней гораздо скромнее.
Группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) неоднородна как по химическому строению, так и по противовоспалительному эффекту. Сопоставление значений
М. X. Таова, Е. X. Taota средних, эффективных доз, характеризующих противовоспалительный эффект на моделях острого экссудативного воспаления, позволяет расположить их по силе действия в следующей последовательности: индометацин > флюрбипрофен > ортофен пирксикам > напроксен > бутадион > ибупрофен > аналгин
амидопирин > аспирин.
Противовоспалительный эффект их обусловлен механизмом ингибирования фермента циклооксигеназы, которая запускает реакции синтеза простогландинов из арахидоновой кислоты. Однако этим не исчерпывается их действие. НПВП вызывают лечебный эффект при адъювантной болезни - одной из наиболее адекватных моделей коллагенозов человека, рассматриваемой в качестве эквивалента иммунного воспаления. При лечении ортофеном крыс с артритом, индуцированным адъювантом Фрейнда, было отмечено уменьшение выраженности артрита. При гистохимическом исследовании тканей синовиальной оболочки суставов наблюдалось снижение пролиферации синовиальных клеток, отека и плазмоцитарной инфильтрации периартикулярных тканей, торможение развития периостального остеогенеза.
Наиболее важными механизмами противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов являются следующие: уменьшение проницаемости капилляров, уменьшающее экссудативные проявления воспаления, стабилизация мембран лизосом, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидропаз, торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Также отмечается модификация субстрата воспаления, то есть некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. Оказывают эти препараты и цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген синтезируется фибробластами. Высказывавшееся ранее предположение о стимуляции нестероидными противовоспалительными препаратами выработки эндогенных глюкокортикостероидов подтверждения не нашли.
НПВП не обладают непосредственным влиянием на иммунную систему, однако могут иметь вторичное иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, а антител - с субстратом.
Особенно значимо вызываемое нестероидными противовоспалительными препаратами торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, к которым относятся лекотриены, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций.
Снижение синтеза простагландинов достигается блокадой циклооксигеназы. Этот эффект нестероидных противовоспалительных препаратов имеет и отрицательные стороны, в частности, является причиной гастропатий. В настоящее время выявлено, что имеются 2 изо фермента циклооксигеназы: ЦОГ -1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует во многих структурах в здоровом организме и участвует процессах физиологического синтеза простагаландинов. С ингибированием этого изофермента связано развитие побочных действий нестероидных противовоспалительных препаратов. Напротив, ЦОГ-2 в норме определяется в незначительном количестве, но обнаруживается его большая концентрация в очаге воспаления. Большинство известных препаратов являются неселективными ингибиторами циклоокигеназы. В то время как оптимальным является достижение максимального эффекта при минимальном количестве побочных действий.
Осложнения в виде гастропатий долгое время ограничивали применение нестероидных противовоспалительных препаратов у больных с гастритами и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Потребность в препаратах, не вызывающих гастропатии, привела к созданию селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких, как мовалис (мелоксикам).
Путем уменьшения побочных действий нестероидных противовоспалительных средств является использование артротека, состоящего из диклофенака натрия, окруженного мизопростолом. Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1, который, попадая в желудок, оказывает гастропротективное действие, после чего начинает действовать диклофенак натрия.
К числу побочных эффектов следует отнести нарушение гемопоэза. В большей степени это относится к производным пиразолона, которые в настоящее время запрещены для клинического применения во многих странах. Однако даже при использовании индометацина описаны случаи агранулоцитоза. Возможно развитие токсической нефропатии и поражений печени.
Сходные токсические реакции могут наблюдаться у новорожденных, матери которых принимали в период беременности нестероидные противовоспалительные препараты. Индометацин входит в перечень препаратов, не рекомендуемых для беременных, так как способен вызывать гипертензию легочной артерии у плода.
Описаны случаи индуцированной волчанки при приеме фенилбутазона и салицилатов.
Направлением, открывающим новые перспективы в лечении диффузных заболеваний соединительной ткани, является системная энзимотерапия. Суть ее - в кооперативном терапевтическом воздействии смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Они обладают противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим и вторично аналгетическим действием.
Метод основан на факте наличия дефицита ферментных систем в очаге воспаления, что является причиной персистенции воспаления с формированием «порочных кругов», извращенных иммунной системой. Восполнение дефицита ферментных систем прерывает патологические реакции. Существует гипотеза, что пусковым моментом в развитии аутоиммунных состояний является эндогенная недостаточность определенных ферментных систем - то есть это терапия заместительная. Особенно важен аспект возможности применения их в комбинации с иммуносупрессорами. Известно, что иммуносупрессоры имеют большое количество побочных реакций. Применение ферментов может позволить снизить дозировки их и, следовательно, уменьшить число лекарственных осложнений. Такими препаратами являются вобэнзим и флогэнзим. Фактом, лимитирующим их применение, является стоимость этих препаратов. Высокая цена их обусловлена использованием при изготовлении дорогостоящих технологий, обеспечивающих всасывание гидролитических ферментов в желудочно-кишечном тракте.
Новой эрой в ревматологии является разработка препаратов, действие которых основано на знании отдельных звеньев патогенеза. К ним относятся препараты, связывающие альфа- фактор некроза опухоли - энбрел (иммунекс, этанерсепт) и инфликсимаб (центокор, ремикад). Результатом является иммуносупрессивный эффект, превосходящий действие золотого стандарта в ревматологии - метотрексата. Однако в качестве побочных эффектов наблюдаются инфекционные осложнения, так как альфа-фактор некроза опухоли является компонентом противоинфекционной защиты.
В поисках более эффективных способов лечения ревматологических заболеваний проводилась трансплантация костного мозга при системной красной волчанке и ревматоидном артрите японскими учеными. Неудачи при этом связывались с возрастом тимуса. Высказывается предположение, что успеха можно добиться, сочетая трансплантацию костного мозга с пересадкой эмбрионального тимуса.
При системной красной волчанке, системной склеродермии и ревматоидном артрите цитостатическото эффекта можно достигнуть без применения иммуносупрессоров с помощью лимфоцитофереза, используя специальные сорбенты (cellsorba).
Есть сообщения о возможности генной терапии при системной красной волчанке и ревматоидном артрите (Sekigama J., 1999).

Базисная противовоспалительная тера­пия РА позволяет замедлить рентгеноло­гическое прогрессирование РА, снизить потребность в НПВС и ГК, улучшить ка­чество и продолжительность жизни.

Раннее начало лечения базисными про­тивовоспалительными ЛС (не более 3 мес от момента появления симптомов или немедленно после постановки дос­товерного диагноза РА).

Активная терапия базисными противо­воспалительными ЛС. При неэффектив­ности лечения заменяют Л С или допол­нительно назначают ещё один базисный препарат (комбинированная терапия). Эффективность лечения базисными противовоспалительными ЛС оценива­ют индивидуально, желательно в тече­ние 1,5-3 мес.

Подтверждение диагноза и назначение базисной противовоспалительной тера­пии проводит специалист-ревматолог. Динамическое наблюдение за эффек­тивностью и безопасностью лечения мо­жет осуществляться врачом-терапев­том общей практики.

Один из принципов базисной терапии РА - неопределённо длительное (час­то практически постоянное) применение данных ЛС при условии развития кли­нического эффекта и отсутствии побоч­ных реакций.

БАЗИСНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛС

Метотрексат*. Дозы: 7,5-25 мг 1 раз в неделю. Эффект обычно развивается в течение первого месяца лечения. При от­сутствии эффекта дозу можно постепенно повысить до 25 мг/нед. Для профилакти­ки побочных реакцийА следует назначить фолиевую кислоту. Контрольные лабора­торные исследования: определение НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке крови 1 раз в 2 нед в течение первых 2 мес, затем - каждый месяц. Определение содержания креатинина в сыворотке крови каждые 6 мес. Рентгенография грудной клетки пе­ред началом лечения или при появлении кашля или одышки. Временная отмена метотрексата обязательна во время ин- теркуррентной инфекции.

Лефлуномид8. Дозы: первые Здня по 100 мг/сут, затем - 20 мг/сут. Эффект раз­вивается через 4-12 нед. Контрольные лабораторные исследования: определе­ние содержания НЬ, количества лейкоци­тов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке каждый месяц в течение полу­гола, затем - I раз в 4-8 нед. По эф­фективности и безопасности не уступает метотрексату.

Сульфасалазин\ Эффект обычно разви­вается в первые 2 мес лечения. Началь­ная доза - 500 мг 2 раза в сутки. Через

1 нед суточную дозу повышают до 1,5 г, ещё через неделю - до 2 г/сут. При по­явлении побочных эффектов дозу можно повышать более медленно или оставить прежней. Контрольные лабораторные ис­следования: определение содержания НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов, АЛТ и АСТ в сыворотке крови каждые

2 нед в первые 3 мес, затем с интервалом 1 мес.

Парентеральные препараты золота (на­трия ауротиомалат)с. Препарат вводят в/м

1 раз в неделю в возрастающих дозах: 10 мг, 20 мг, 50 мг до суммарной дозы 1000 мг.

Затем назначают по 50 мг каждые 2-4 нед. Лабораторное наблюдение: опреде­ление белка в моче перед каждой инъек­цией, общий анализ крови (лейкоциты, эозинофилы и тромбоциты) перед каждой третьей инъекцией, биохимический ана­лиз крови (АЛТ и АСТ) перед каждой 6-й инъекцией.

Противомалярийные препараты\ Дозы: гидроксихлорохин 5-6 мг/кг/сут, хлоро- хин 3 мг/кг/сут. Эффект может развить­ся через 2-3 мес. Обязательно офталь­мологическое исследование 1 раз в 6 мес. Необходимость в контрольных лабора­торных исследованиях отсутствует. Циклоспорин0. Дозы: 3 - 5 мг/кг/сут. Эффект обычно начинает развиваться через 1-3 мес и достигает максимума в течение 6 месв. Мониторинг переносимо­сти: уровень креатинина в сыворотке и АД каждые 2 нед в течение первых 2 мес, а затем - ежемесячно.

РЕДКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС

Другие ЛС (пероральные препараты зо­лота, азатиоприн, циклофосфамид, хло­рамбуцил, пеницилламин) в настоящее время применяются крайне редко из-за их низкой эффективности, высокой токсич­ности или плохой переносимости.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Химерные моноклональные АТ к фак­тору некроза опухоли а(инфликсимаб)в. Стандартная доза: Змг/кг (одна инфузия) в/в. Повторные инфузии через 2 и 6 нед, затем - каждые 8 нед. Быстрый клиничес­кий и лабораторный эффект, замедление прогрессирования деструкции суставов. Следует назначать больным, резистентным к терапии базисными ЛС, но широкое использование препарата ограничено высокой стоимостью. Лабораторный мо­ниторинг переносимости не предусмот­рен, До назначения препарата обязатель­но исключение латентной туберкулёзной инфекции (реакция Манту, рентгенологи- ческое исследование лёгких). С осторож­ностью использовать при наличии инфек­ционного заболевания.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ЛС

Препаратом выбора является мето­трексат*.

На ранних стадиях РА комбинированная лекарственная терапия (в качестве од­ного из её компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии8.

Тем не менее преимуще­ства комбинированной терапии перед монотерапией строго не доказаны. По­этому начинать лечение РА с комбини­рованной терапии в настоящее время не рекомендуется.

При эффективности назначенного ЛС лечение следует продолжать в течение нескольких лет. Возможно снижение дозы, если при этом не наступает ухуд­шения.

Выбор ЛС для начальной терапии в за­висимости от клинической картины ^ Полиартикулярный РА: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препара­ты золота в/м -ф- Олигоартикулярный РА: сульфасалазин о Палиндромный ревматизм: противомалярийные препа­раты, сульфасалазин, препараты золо­та -Ф РА с системными проявлениями (васкулит): ГК и циклофосфамид.

При наличии противопоказаний для на­значения НПВС, развитии побочных эффектов или их недостаточной эффек­тивности терапию базисными противо­воспалительными ЛС можно сочетать с назначением низких доз ГК.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Реабилитация с участием физиотерапев­та существенно улучшает результат опе­рации.

Показания к экстренной или неотлож­ной операции Сдавление нерва вслед­ствие синовита или тендосиновита Уг­рожающий или совершившийся разрыв сухожилия * Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой Деформации, затрудня­ющие выполнение простейших повсед­невных действий Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти Наличие

бурситов, нарушающих работоспособ­ность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязв­лению.

Относительные показания к операции

Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

Выраженный болевой синдром Значи­тельное ограничение движений в суставе

Тяжёлая деформация суставов. Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

Ведение больных РА могут осуществлять врачи общей практики в тесном контакте с ревматологом.

Следует регулярно оценивать актив­ность заболевания и эффективность проводимого лечения.

Необходимо обращать внимание на из­менения, важные для прогноза (эрозии и высокая концентрация СРБ в сыво­ротке крови - признаки повышенного риска амилоидоза).

Слезет тщательно оценивать безопас­ность применяемых ЛС и выявлять их побочные эффекты.

Необходимо оценивать выраженность болевого синдрома, припухлости суста­вов, утренней скованности и проводить соответствующую терапию.

По возможности следует стремиться к улучшению функциональных возможно­стей больного (путем применения фи­зиотерапии, ортезов, социальной под­держки).

Клиническое обследование суставов.

Систематическое обследование суставов проводят: ежегодно у всех больных

Перед изменением назначенного лечения

Через 2-6 мес после начала лечения. Лабораторные исследования для оцен­ки активности заболевания

Определение СОЭ и концентрации НЬ не реже одного раза в 3 мес ^ Если от­мечается ускорение СОЭ, то желатель­но определить также концентрацию СРБ. Стойкое повышение концентра­ции СРБ ассоциируется с прогрессиру­ющей деструкцией суставов и иногда может быть первым признаком разви­тия вторичного амилоидоза ❖ Низкая концентрация НЬ в сочетании с ускоре­нием СОЭ является признаком актив­ности РА. В большинстве случаев необ­ходимость в назначении препаратов железа отсутствует. Следует помнить о возможности скрытого желудочно-ки­шечного кровотечения, связанного с приемом НПВС как о причине истинной

Определение РФ в динамике нецелесо­образно, так как изменение титров РФ не отражает активность заболевания и эффективность терапии0.

Рентгенологические исследования

Рентгенография кистей и стоп с интер­валом примерно 12 мес (с целью оцен­ки прогрессирования РА и эффективно­сти противоревматической терапии).

Рентгенография шейного отдела позво­ночника в положении сгибания и разги­бания (показана при подозрении на ат­лантоосевой подвывих).

Рентгенография таза с интервалом 1 год у больных с признаками поражения та­зобедренных суставов.

Ожидаемая продолжительность жизни у больных РА на 3 года ниже у женщин и на 7 лет - у мужчин. Причины смерти не отличаются от таковых в общей по­пуляции. Смертность у больных РА выше (по сравнению с общей популяцией) от инфекций, поражения почек, ЖКТ и респираторных заболеваний. Одна из причин снижения продолжительности жизни у больных РА - субклинически текущий васкулит, приводящий к ранне­му развитию атеросклероза. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных с ревматоидным васкулитом, при котором пятилетняя выживаемость составляет 28-40%.

Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.
На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ту- морнекротический фактор а, интерфероны у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).
Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лим-
фоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, JITE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне nrF2a, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).
Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления - аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.
Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.
В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;
• специфическая иммунотерапия;
• лечение с использованием:

• мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-на- трия, хромогликага натрия);

• антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);
• антибактериальных препаратов;

• ппококортикоидных препаратов.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.
Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности р2-адренорецепторов к катехоламинам.
Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А(и стимуляции А2 из класса Р| пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотрие- на В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200,300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования - тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250,350,500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10-20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20-30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).
Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов.
В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: I) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает
А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полу- выведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) - таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40- 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр)-таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейюотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B.J1. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-агонистах, глюкокорти- коидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвео- лярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Острые респираторные заболе-ва-ния (ОРЗ) остаются самой частой причиной обращений населения за медицинской помощью. Дети болеют чаще, в среднем 4-6 раз в год, а иногда до 8-12 . Однако во многих случаях подростки и взрослые лечатся при легких и даже среднетяжелых формах самостоятельно, вызывая врача только уже при развитии осложнений. В результате этого истинную заболеваемость оценить достаточно сложно. Безусловно, значительное число эпизодов ОРЗ с нетяжелым течением могут быть успешно купированы с помощью средств безрецептурной продажи и остаться нигде не учтенными.

Помимо ОРЗ, пациентам при сочетании симптомов интоксикации с ринитом и фарингитом врачами часто ставится диагноз острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Однако дифференцировать в отсутствие результатов лабораторной диагностики вирусную и бактериальную этиологию непросто, а в некоторых случаях невозможно, особенно в первые сутки от начала заболевания или при атипичной этиологии (микоплазменной, хламидийной). Нередко имеется то или иное сочетание вирусов и бактерий. Поэтому для практики термин ОРЗ остается наиболее удобным.

Во многих исследованиях последних десятилетий было показано, что в большинстве случаев этиологическим фактором ОРЗ оказываются вирусы . Среди них часто обнаруживают вирусы парагриппа, гриппа А и В, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и вирусы группы герпеса. Реже выявляют метапневмовирус, бокавирус, коронавирусы, реовирусы, энтеровирусы, что во многом связано с невысокой распространенностью их лабораторной диагностики и неосведомленностью об их значимости врачей. Недавно было показано, что ротавирусы также могут быть причиной развития симптомов ОРЗ даже в отсутствие рвоты и диареи . Бактериальная флора (Streptocoсcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и другие) обнаруживается существенно реже. В проведенных исследованиях было показано, что они могут быть выявлены и у здоровых лиц, а становятся причиной заболевания при ослабленном иммунитете, чаще у детей раннего и дошкольного возраста, пожилых и страдающих тяжелой хронической патологией. Практически столько же, сколько и типичные бактериальные возбудители (около 10-15%), в этиологической структуре ОРЗ составляет атипичная флора — Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae . Безусловно, вклад того или другого микроорганизма будет различаться год от года в зависимости от территории, сезона и от обследуемого контингента. Во многих случаях комплексное лабораторное обследование не позволяет определить этиологический фактор. Это может быть связано с нарушением техники забора материала для анализа, несоблюдением условий транспортировки, отсутствием соответствующих диагностических реагентов, неизвестным вариантом или мутацией возбудителя.

Основные клинические симптомы ОРЗ, вызываемых различными инфекционными агентами, одинаковы: повышение температуры тела, ринит, фарингит, иногда присоединяются тонзиллит, ларингит и трахеит . Синуситы, отиты, стоматиты, эпиглоттит, бронхиты, пневмонии относят к осложнениям. Частота и выраженность того или другого проявления заболевания зависит и от возбудителя, и от особенностей организма заболевшего.

Терапию врач должен назначить непосредственно после первого осмотра пациента, не дожидаясь результатов лабораторного обследования. В большинстве случаев амбулаторной практики оно не представляется абсолютно необходимым, за исключением диагностики гриппа и стрептококковой инфекции, поскольку целенаправленно действующих против одного возбудителя лекарственных средств, кроме противогриппозных препаратов, в настоящее время не существует. При стационарном лечении осложнений, тяжелых и жизнеугрожающих форм этиологическая диагностика необходима с целью оценки прогноза и подбора наиболее эффективной схемы терапии с учетом свойств патогена.

Невозможность назначения надежной этиотропной терапии в первую очередь диктует необходимость подбора активной патогенетической терапии. Безусловно, она снижает выраженность симптомов и ускоряет сроки выздоровления и при лечении препаратами против гриппа, и при назначении антибактериальных средств. Ключевым звеном патогенеза ОРЗ является воспалительный синдром. За счет него развивается отечность структур, вовлеченных в инфекционный процесс, избыточная продукция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса, сужение просвета дыхательных путей. Воспаление представляет собой выработанную в ходе эволюции защитную реакцию, направленную на локализацию и последующую ликвидацию возбудителя. Однако избыток воспалительных компонентов может приводить к выраженному ухудшению состояния, увеличению продолжительности заболевания, а иногда — к грубому нарушению функции дыхательной системы и других органов. Это может происходить за счет индивидуальной гиперреактивности самого организма, стимуляции α-адренорецепторов респираторными вирусами, что сопровождается интенсификацией выделения вязкой слизи, и воздействия возбудителя на Н1-рецепторы, что вызывает увеличение проницаемости сосудистой стенки с накоплением секрета и отечностью тканей . Высвобождение провоспалительных медиаторов способствует миграции в очаг новых клеток, при разрушении которых выделяются новые активные вещества, усиливающие отек и накопление слизи.

В современных условиях проживания населения загрязненность воздуха в сочетании с высокой концентрацией микроорганизмов в общественных местах формирует практически постоянную реакцию слизистых дыхательных путей, выраженность которой зависит от индивидуальных особенностей организма. Закономерные реакции на контакт с патогеном суммируются с ранее сформировавшимися, что ведет к резкому отеку, сужению просвета, интенсивному выделению вязкой слизи. Затрудненный отток способствует развитию осложнений: синусита, отита, бронхита, пневмонии. На таком фоне растет риск развития жизнеугрожающих состояний: обструктивного ларингита и астматического статуса.

В многочисленных исследованиях было показано, что снижение активности воспалительного процесса благоприятно влияет на течение ОРЗ: снижает выраженность симптомов, облегчая состояние пациента, сокращает продолжительность заболевания, препятствует развитию осложнений . Много лет в качестве активных противовоспалительных средств использовались глюкокортикостероиды. Однако их побочные действия проявляются довольно часто: повышение артериального давления, усиление симптоматики сердечной недостаточности, гипокалиемия с сопутствующими нарушениями ритма сердца и судорогами, гипергликемия, затяжные или рецидивирующие инфекционные заболевания, поражения желудочно-кишечного тракта, ожирение и многие другие. Многочисленные нежелательные явления резко ограничили их частоту применения. Нестероидные противовоспалительные препараты рекомендуются чаще, при ОРЗ — в основном в качестве жаропонижающих и обезболивающих. Известно их купирующее влияние на воспаление. Однако увеличение количества лейкотриенов из-за перераспределения путей метаболизма арахидоновой кислоты нередко приводит к поражению органов желудочно-кишечного тракта, бронхоспазмам и другим побочным эффектам.

Поиск препаратов с противовоспалительным эффектом, безопасных для приема больными любого возраста, привел к появлению в конце прошлого века новой группы лекарств — ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты, не относящихся ни к глюкокортикостероидам, ни к нестероидным противовоспалительным средствам. Первым таким веществом стал фенспирид. Механизм его действия заключается в снижении поступления внутрь лейкоцитов кальция, который активизирует фосфолипазу А2. В результате снижается количество вырабатываемой арахидоновой кислоты и ее метаболитов: простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, что приводит к снижению выраженности отека на всех уровнях респираторного тракта. Его эффективность была подтверждена в ходе эксперимента на животных .

С момента появления на фармацевтическом рынке в конце прошлого столетия фенспирида было проведено большое количество исследований его действия на течение ОРЗ у детей и взрослых. Общее количество участников составило более 6 тысяч . Результаты в основном были сходными. Они показали, что препарат действует практически на все симптомы ОРЗ, сокращает продолжительность заболевания на 2-3 дня, обеспечивает выздоровление 71% детей к 7-му дню, а остальных — к 10-му. В то же время в группе сравнения купирование симптоматики к концу первой недели отмечалось у 50% пациентов, а у другой половины — в течение 2-й недели . Препарат оказывает действие и при ринофарингитах, и при ларингитах, трахеитах, бронхитах, синуситах, а также отитах . Назначение такого лекарственного средства оказывается наиболее выгодным в условиях, когда невозможно предугадать динамику развития инфекционно-воспалительного процесса. Вначале, как правило, беспокоят заложенность носа с теми или иными выделениями (проявления ринита), першение или боли в горле, покашливание. Визуально определяется гиперемия, иногда — зернистость и/или отечность задней стенки глотки, что характеризует фарингит. Практикующим врачам хорошо известно, что при некоторых инфекциях (например, при парагриппе) из носоглотки симптомы довольно быстро распространяются на гортань, трахею и бронхи. Развиваются ларингит с кашлем и осиплостью голоса, трахеит с частым преимущественно сухим кашлем, а затем бронхит. У часто болеющих пациентов или имеющих хроническую патологию того или другого отдела респираторного тракта риск распространения инфекционного процесса резко возрастает. Назначенный при симптомах ринофарингита фенспирид будет оказывать противовоспалительное, противоотечное и подавляющее гиперсекрецию действие и при ларингите, и при трахеите, и при бронхите, и при бронхиолите, и при пневмонии .

Под нашим наблюдением находилось 140 пациентов, больных ОРЗ, в возрасте от рождения до 90 лет (из них детей и подростков — 64, взрослых — 76), получавших фенспирид в рекомендуемых возрастных дозировках. Основным показанием для назначения этого препарата был кашель, развивавшийся из-за воспалительного процесса в носоглотке (у всех 140 пациентов диагностирован острый ринофарингит). У многих больных диагностировали и изменения нижележащих отделов дыхательных путей: гортани (у 25 отмечен острый ларингит), трахее и бронхах (острый трахеит — у 8, острый бронхит — у 29, бронхиолит — у 6). При этом у 54 пациентов на момент назначения фенспирида отмечалось сочетание двух или трех клинических форм. Базисная терапия в большинстве случаев состояла из орошения носоглотки солевыми растворами или антисептиками (118 пациентов), жаропонижающих средств — по мере необходимости. Противовирусная терапия применялась у 43 больных, антибактериальная — у 38.

На 3-и сутки после начала лечения фенспиридом у 132 пациентов (94%) отмечалось улучшение: существенно снижалась частота приступов кашля и покашливаний, особенно в период ночного сна, уменьшалась интенсивность першения в горле, выделений из носа. К 7-му дню выздоровление отмечалось у 103 больных (74%), к 10-му — еще у 21. У 13 пациентов в возрасте от 36 до 90 лет к этому времени отмечалось улучшение, но сохранялся кашель, который был связан с обострением хронического бронхита на фоне отсутствия симптомов ОРЗ. К 21-м суткам на фоне пролонгации терапии фенспиридом обострение в этой группе пациентов было купировано. У троих находившихся под нашим наблюдением препарат был заменен из-за развития нежелательных явлений, возможно связанных с назначенным лечением.

Следует отметить, что хороший результат терапии был отмечен и пациентами, и их родителями в случаях наблюдения за детьми раннего и дошкольного возраста. Это подтверждается тем, что при последующих эпизодах ОРЗ они настаивали на назначении фенспирида или начинали самостоятельно его прием до осмотра врачом.

Полученные нами результаты наблюдения за пациентами подтверждают опубликованные ранее данные об эффективности фенспирида при различных проявлениях ОРЗ, в том числе и на фоне хронической обструктивной болезни легких . При своевременном назначении он обеспечивает профилактику осложнений: бронхита, бронхиолита, пневмонии, синусита, отита. В случаях начала лечения при уже имеющихся симптомах развития инфекционного процесса за пределами носоглотки, что нередко встречается при инфицировании парагриппом, респираторно-синцитиальными вирусами, аденовирусами, метапневмовирусом (частое развитие ларингита, бронхиолита, бронхита, особенно у детей), препарат способствует купированию симптоматики и сокращению периода выздоровления. При развитии ОРЗ на фоне хронических изменений того или другого отдела респираторного тракта фенспирид также оказывает лечебное воздействие.

В проведенных исследованиях было показано, что препарат существенно снижает интенсивность сухого навязчивого кашля, способствует переходу его во влажный, а затем — ускоряет его купирование . Вместе с этим фенспирид, в отличие от глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств, гораздо реже проявляет побочные действия. Препарат обычно хорошо переносится: не оказывает отрицательного действия на органы желудочно-кишечного тракта, цифры артериального давления, уровень глюкозы и калия.

Из 140 пациентов, находящихся под нашим наблюдением, на фоне лечения ОРЗ фенспиридом нежелательные явления были отмечены только у троих (2%): у двух (женщины 38 и 54 лет) были зарегистрированы жалобы на тахикардию, а у одного (ребенок 11 лет) — на тошноту. Следует отметить, что учащенное сердцебиение появилось на фоне изменений, по данным электрокардиограмм (полная блокады левой ножки пучка Гиса у одной пациентки и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта — у второй), и при наличии диагноза хронического гастродуоденита у ребенка. Это свидетельствует о возможном обострении имеющейся хронической патологии в связи с ОРЗ, а связь с приемом препарата представляется сомнительной. В других исследованиях также было показано, что частота нежелательных явлений при приеме фенспирида незначительна: 2,4%, по данным Н. А. Геппе и соавт. .

Таким образом, фенспирид рекомендуется для лечения ОРЗ у пациентов любого возраста. Его противовоспалительное действие способствует купированию основных симптомов, сокращению периода заболевания и профилактике осложнений, в том числе и у пациентов с фоновой хронической патологией дыхательной системы.

Литература

1. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Баранова А. А. М.: ГЭОТАР-Медиа 2015. 768 с.
2. Трухан Д. И., Мазурова А. Л., Речапова Л. А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике врача терапевта // Терапевтический архив. 2016; 11: 76-82.
3. Усенко Д. В., Горелова Е. А., Каннер Е. В. Рациональный подход к терапии ОРВИ и гриппа в клинической практике врача-педиатра // Русский медицинский журнал. 2015; 3: 174-177.
4. Плоскирева А. А., Горелов А. В. Возможна ли респираторная форма ротавирусной инфекции? // Инфекционные болезни. 2016; 14 (3): 22-31.
5. Львов Н. И., Лихопоенко В. П. Острые респираторные заболевания. Руководство по инфекционным болезням: в 2 кн. 4-е изд., СПб: Фолиант, 2011; 2 (III): 7-122.
6. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections // Eur. Respir. J. 2004; 24: 171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections // Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 1281-1289.
8. Савенкова М. С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 10-17.
9. Купченко А. Н., Понежева Ж. Б. Современные принципы диагностики и лечения ОРВИ // Архивъ внутренней медицины. 2016; 1 (27): 6-12.
10. Козлов В. С. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний // Consilium medicum. 2003; 5 (10): 213-225.
11. Спичак Т. В. Место противовоспалительной терапии при острых респираторных заболеваниях у детей // Педиатрия. 2012, 91 (5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelean B. Fenspiridide and inflammation in experimental pharmacology // Eur. Respir. Rev. 1991; 1 (2): 93-100.
13. Геппе Н. А. Программа «Эльф»: эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 29-32.
14. Коровина Н. А., Овсянникова Е. М., Далилова И. Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (фенспирида) у детей раннего возраста // Клин. фармакология и терапия. 2001; 5: 1-4.
15. Самсыгина Г. А., Фитилев С. Б., Левин А. М. Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (Эреспала) при лечении острой респираторной инфекции у детей раннего возраста // Педиатрии. 2002; 2: 81-85.
16. Сорока Н. Д., Коршунова Е. В., Гомозова С. П., Власова Т., Котельникова В. Н. Опыт применения фенспирида в раннем реабилитационном периоде при пневмонии у детей // Пульмонология. 2010; 1: 93-98.
17. Григорьева Н. Ю., Майорова М. В. Противовоспалительная терапия респираторных заболеваний фенспиридом // Русский медицинский журнал. 2015; 4: 216-219.

Т. А. Руженцова, доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва