Неспецифические факторы резистентности организма. Клеточные факторы неспецифической резистентности
Под резистентностью организма понимают его устойчивость против различных болезнетворных воздействий (от лат. resisteo – сопротивление). Резистентность организма к неблагоприятным воздействиям определяется многими факторами, многими барьерными приспособлениями, которые препятствуют негативному воздействию механических, физических, химических и биологических факторов.
Клеточные неспецифические факторы защиты
К числу клеточных неспецифических факторов защиты относят защитную функцию кожи, слизистых оболочек, костной ткани, местные воспалительные процессы, способность центра теплорегуляции изменять температуру тела, способность клеток организма вырабатывать интерферон, клетки системы мононуклеарных фагоцитов.
Кожа обладает барьерными свойствами благодаря многослойному эпителию и его производным (волосы, перья, копыта, рога), наличию рецепторных образований, клеток макрофагальной системы, секрета, выделяемого железистым аппаратом.
Неповрежденная кожа здоровых животных оказывает сопротивление механическим, физическим, химическим факторам. Она представляет собой непреодолимый барьер для проникновения большинства патогенных микробов, препятствует проникновению возбудителей болезни не только механически. Она обладает способностью к самоочищению путем постоянного слущивания поверхностного слоя, выделения секретов потовыми и сальными железами. Кроме того, кожа обладает бактерицидными свойствами по отношению ко многим микроорганизмам потовыми и сальными железами. Кроме того, кожа обладает бактерицидными свойствами по отношению ко многим микроорганизмам. Ее поверхность представляет собой среду, неблагоприятную для развития вирусов, бактерий, грибов. Это объясняется кислой реакцией, создаваемой секретами сальных и потовых желез (рН – 4,6) на поверхности кожи. Чем ниже показатель рН, тем выше бактерицидность. Большое значение придают сапрофитам кожи. Видовой состав постоянной микрофлоры слагается из эпидермальных стафилококков до 90%, некоторых других бактерий и грибов. Сапрофиты способны выделять вещества, губительно действующие на патогенных возбудителей. По видовому составу микрофлоры можно судить о степени сопротивляемости организма, об уровне резистентности.
Кожные покровы содержат клетки макрофагальной системы (клетки Лангерганса) способные передавать информацию об антигенах Т-лимфацитам.
Барьерные свойства кожи зависят от общего состояния организма, определяемого полноценным кормлением, уходом за покровными тканями, характером содержания, эксплуатации. Известно, что истощенные телята легче заражаются микроспорией, трихофетией.
Слизистые оболочки ротовой полости, пищевода, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей, покрытые эпителием, представляют собой барьер, препятствие для проникновения различных вредных факторов. Неповрежденная слизистая оболочка представляет собой механическое препятствие для некоторых химических и инфекционных очагов. Благодаря наличию ресничек мерцательного эпителия с поверхности дыхательных путей выводятся во внешнюю среду инородные тела, микроорганизмы, попадающие с вдыхаемым воздухом.
При раздражении слизистых оболочек химическими соединениями, инородными предметами, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов возникают защитные реакции в виде чихания, кашля, рвоты, диареи, что способствует удалению вредных факторов.
Повреждение слизистой оболочки ротовой полости предупреждается усиленным слюноотделением, повреждение конъюнктивы – обильным отделением слезной жидкости, повреждение слизистой оболочки носа – серозным экссудатом. Секреты желез слизистых оболочек обладают бактерицидными свойствами за счет наличия в них лизоцима. Лизоцим способен лизировать стафило- и стрептококков, сальмонелл, туберкулезных и многих других микроорганизмов. Благодаря наличию хлористоводородной кислоты желудочный сок подавляет размножение микрофлоры. Защитную роль играют микроорганизмы, заселяющие слизистую оболочку кишечника, мочеполовых органов здоровых животных. Микроорганизмы принимают участие в переработке клетчатки (инфузории преджелудков жвачных), синтезе белка, витаминов. Основным представителем нормальной микрофлоры в толстом кишечнике является кишечная палочка (Escherichia coli). Она ферментирует глюкозу, лактозу, создает неблагоприятные условия для развития гнилостной микрофлоры. Снижение резистентности животных, особенно у молодняка, превращает кишечную палочку в патогенного возбудителя. Защиту слизистых оболочек осуществляют макрофаги, предупреждающие проникновение чужеродных антигенов. На поверхности слизистых оболочек сконцентрированы секреторные иммуноглобулины, основу которых составляет иммуноглобулины класса А.
Костная ткань выполняет многообразные защитные функции. Одна из них – защита центральных нервных образований от механических повреждений. Позвонки предохраняют спинной мозг от травм, а кости черепа защищают головной мозг, покровные структуры. Ребра, грудная кость выполняют защитную функцию в отношении легких и сердца. Длинные трубчатые кости оберегают основной орган кроветворения – красный костный мозг.
Местные воспалительные процессы, прежде всего, стремятся предупредить распространение, генерализацию патологического процесса. Вокруг очага воспаления начинает формироваться защитный барьер. Первоначально он обусловлен скоплением экссудата – жидкости, богатой белками, адсорбирующими токсические продукты. В последующем на границе между здоровой и поврежденной тканями образуется демаркационный вал из соединительно-тканных элементов.
Способность центра теплорегуляции изменять температуру тела имеет важное значение для борьбы с микроорганизмами. Высокая температура тела стимулирует обменные процессы, функциональную активность клеток ретикуломакрофагальной системы, лейкоцитов. Появляются молодые формы клеток белой крови – юные и палочкоядерные нейтрофилы, богатые ферментами, что повышает их фагоцитарную активность. Лейкоциты в повышенных количествах начинают продуцировать иммуноглобулины, лизоцим.
Микроорганизмы при высокой температуре теряют устойчивость к антибиотикам, другим лекарственным препаратам, а это создает условия для эффективного лечения. Естественная резистентность при умеренных лихорадках возрастает за счет эндогенных пирогенов. Они стимулируют иммунную, эндокринную, нервную системы, определяющие устойчивость организма. В настоящее время в ветеринарных клиниках применяются бактериальные очищенные пирогены, стимулирующие естественную резистентность организма и понижающие сопротивляемость патогенной микрофлоры к антибактериальным препаратам.
Центральным звеном клеточных факторов защиты является система мононуклеарных фагоцитов. К этим клеткам относятся моноциты крови, гистиоциты соединительной ткани, купферовские клетки печени, легочные, плевральные и перитонеальные макрофаги, свободные и фиксированные макрофаги, свободные и фиксированные макрофаги лимфоузлов, селезенки, красного костного мозга, макрофаги синовиальных оболочек суставов, остеокласты костной ткани, клетки микроглии нервной системы, эпителиоидные и гигантские клетки воспалительных очагов, эндотелиальные клетки. Макрофаги осуществляют бактерицидную активность благодаря фагоцитозу, а также они способны секретировать большое количество биологически активных веществ, обладающих цитотоксическими свойствами в отношении микроорганизмов и опухолевых клеток.
Фагоцитоз – это способность определенных клеток организма поглощать и переваривать чужеродные начала (вещества). Клетки, противостоящие возбудителям заболеваний, освобождающие организм от собственных, генетически чужеродных клеток, их обломков, инородных тел, были названы И.И. Мечниковым (1829 г.) фагоцитами (от греческого phaqos – пожирать, cytos – клетка). Все фагоциты подразделяют на микрофаги и макрофаги. К микрофагам относят нейтрофилы и эозинофилы, к макрофагам – все клетки системы мононуклеарных фагоцитов.
Процесс фагоцитоза сложный, многоэтажный. Начинается он сближением фагоцита с возбудителем, затем наблюдают прилипание микроорганизма к поверхности фагоцитирующей клетки, дальше поглощение с образованием фагосомы, внутриклеточное объединение фагосомы с лизосомой и, наконец, переваривание объекта фагоцитоза лизосомальными ферментами. Однако не всегда клетки взаимодействуют подобным образом. Вследствие ферментативной недостаточности лизосомальных протеаз фагоцитоз может быть неполным (незавершенным), т.е. протекает только три стадии и микроорганизмы могут сохраняться в фагоците в латентном состоянии. При неблагоприятных для макроорганизма условиях бактерии становятся способными к размножению и, разрушая фагоцитарную клетку, вызывают инфекцию.
Гуморальные неспецифические факторы защиты
К гуморальным факторам, обеспечивающим резистентность организма, относят комплимент, лизоцим, интерферон, пропердин, С-реактивный белок, нормальные антитела, бактерицидин.
Комплемент – сложная многофункциональная система белков сыворотки крови, которая участвует в таких реакциях, как опсонизация, стимуляция фагоцитоза, цитолиз, нейтрализация вирусов, индукция иммунного ответа. Известно 9 фракций комплемента, обозначаемых С 1 – С 9 , находящихся в сыворотке крови в неактивном состоянии. Активизация комплемента происходит под действием комплекса антиген-антитела и начинается с присоединения к этому комплексу С 1 1 . Для этого необходимо присутствие солей Са и Мq. Бактерицидная активность комплемента проявляется с самых ранних этапов жизни плода, однако, в период новорожденности активность комплемента наиболее низкая по сравнению с другими возрастными периодами.
Лизоцим – представляет собой фермент из группы гликозидаз. Впервые лизоцим описан Флетингом в 1922 году. Он секретируется постоянно, выявляется во всех органах и тканях. В организме животных лизоцим находится в крови, слезной жидкости, слюне, секрете слизистых оболочек носа, в желудочном и дуоденальном соке, молоке, амниотической жидкости плодов. Особенно богаты лизоцимом лейкоциты. Способность лизоцима лизировать микроорганизмы чрезвычайно велика. Он не теряет этого свойства даже в разведении 1:1000000. Первоначально считалось, что лизоцим активен лишь в отношении грамположительных микроорганизмов, однако в настоящее время установлено, что в отношении грамотрицательных бактерий он действует совместно с комплементом цитолитически, проникая через поврежденную им клеточную стенку бактерий к объектам гидролиза.
Пропердин (от лат. perdere – разрушать) белок сыворотки крови глобулинового типа, обладающий бактерицидными свойствами. В присутствии комплимента и ионов магния проявляет бактерицидное действие в отношении граммположительных и граммотрицательных микроорганизмов, а также способен инактивировать вирусы гриппа, герпеса, проявляет бактерицидность по отношению ко многим патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Уровень пропердина в крови животных отражает состояние их резистентности, чувствительность к инфекционным заболеваниям. Выявлено снижение его содержания у облученных животных, больных туберкулезом, при стрептококковой инфекции.
С-реактивный белок – подобно иммуноглобулинам, обладает способностью инициировать реакции преципитации, агглютинации, фагоцитоза, связывание комплемента. Кроме того С-реактивный белок повышает подвижность лейкоцитов, что дает основание говорить об его участии в формировании неспецифической устойчивости организма.
С-реактивный белок находят в сыворотке крови при острых воспалительных процессах, и он может служить показателями активности этих процессов. В нормальной сыворотке крови этот белок не определяется. Он не проходит через плаценту.
Нормальные антитела присутствуют в сыворотке крови практически всегда и принимают постоянное участие в неспецифической защите. Образуются в организме как нормальный компонент сыворотки в результате контакта животного с очень большим количеством различных микроорганизмов окружающей среды или некоторых белков рациона.
Бактерицидин представляет собой фермент, который в отличие от лизоцима действует на внутриклеточные субстанции.
Как было изложено ранее (см. главу 1), в состав функционального элемента входят микроциркуляторное русло, лимфатические сосуды, артериоловенулярные сосуды, сосудодвигатель-ные нервы, специфические клетки, а также тучные клетки, гистиоциты и ретикулярные клетки и волокна, образующие ретикулоэндотелиальную сеть. Ретикулоэндотелиальная сеть характерна для миелоидной и лимфоидной тканей. Ретикулярные клетки способны фагоцитировать антигенные белки, но
лишены подвижности и поэтому называются фиксированными макрофагами. Ретикулоэндотелиальная сеть широко представлена в структурах глоточного лимфоидного кольца и вовлекается в защитные реакции при ряде стоматологических заболеваний.
Тучные клетки при воздействии повреждающего фактора вырабатывают физиологически активные вещества (гепарин, ги-стамин, серотонин, дофамин, ферменты) и выделяют их в периваскулярные пространства функционального элемента. Это приводит к изменению состояния микроциркуляторного русла последнего и развитию первых этапов воспаления: кратковременному сужению сосудов с последующим их расширением и появлением гиперемии, повышению проницаемости сосудистой стенки, прилипанию ко внутренней стенке сосудов лейкоцитов и моноцитов, их выходу в периваскулярные пространства, что лежит в основе образования демаркационной зоны вокруг места повреждения.
Гистиоциты функционального элемента под влиянием повреждающих факторов превращаются в макрофаги, способные поглощать и разрушать антигены и микроорганизмы.
Описанные реакции наблюдаются при ряде стоматологических заболеваний, например при гингивитах, в начальных стадиях которых отчетливо видна гиперемия десен в пришеечных областях зубов вследствие расширения приносящих сосудов микроциркуляторного русла. При отсутствии или недостаточности лечения увеличивается и количество грамотрицательных бактерий и их эндотоксинов, прогрессируют изменения микроциркуляторного русла: усиливаются диапедез лейкоцитов и эритроцитов, экссудация плазмы в периваскулярные пространства, нарушается отток по лимфатическим сосудам функционального элемента - возникает отек десен или слизистой оболочки рта, что наблюдается, например, при стоматитах различной этиологии. Дальнейшее развитие заболевания связано с остановкой циркуляции крови в микрососудах, нарушением трофики, некрозом - возникает язвенный гингивит (язвенно-некротический стоматит Венсана).
Таким образом, на начальных этапах действия повреждающих агентов к защите организма привлекаются факторы естественной (неспецифической) резистентности, важнейшими элементами которой являются макрофаги (ретикулярные, тучные клетки и гистиоциты). Основным механизмом защиты на этой стадии является фагоцитоз.
Фагоцитоз - процесс, объединяющий различные клеточные реакции, направленные на распознавание объекта фагоцитоза, его поглощение, разрушение и удаление из организма. Основные стадии фагоцитоза:
Хемотаксис - движение фагоцита к объекту;
Аттракция - прилипание объекта к поверхности фагоцита с постепенным погружением в клетку и образованием фагосомы;
Поглощение;
Ферментативное расщепление;
Переваривание.
Фагоцитоз может быть завершенным, когда объект ^практически растворяется и остатки переваренного материала выбрасываются из клетки, и незавершенным, когда размножающиеся микроорганизмы разрушают фагоцитирующую клетку. Контакт макрофагов с чужеродными веществами заканчивается фагоцитозом или адгезией, если они превышают размер фагоцита. Фагоцитоз и адгезия обусловлены неспецифическими рецепторами на поверхности мембраны фагоцитов. Разнообразие рецепторов - основа чувствительности фагоцитов к многочисленным раздражителям и важный показатель их функциональной зрелости и потенциальной активности. Рецепторы позволяют макрофагу прочно присоединиться к мишени, опсони-зировать ее (подготовить к фагоцитозу) с помощью иммуноглобулинов и комплемента, фагоцитировать.
При образовании очага воспаления локомоторная функция фагоцитов имеет решающее значение. Локомоция может быть спонтанной (хемокинез) или вызванной химическим агентом (хемотаксис). Эндоцитоз и фагоцитоз сопровождаются параличом двигательной активности клеток.
Фагоциты являются мощными секреторными клетками. Они секретируют ферменты (нейтральные протеиназы, кислые гидролазы, лизоцим), ингибиторы ферментов, некоторые белки плазмы (компоненты комплемента, фибронектин), вещества, регулирующие функции и рост других клеток (интерферон, интерлейкин-1). Фагоциты при помощи медиаторной системы разрушают внеклеточные объекты, размер которых исключает возможность их поглощения. Фагоцитарной активностью обладают полинуклеарные и мононуклеарные лейкоциты.
Полинуклеарные лейкоциты (макрофаги) - в основном ней-трофилы. Они представляют собой высокодифференцированные короткоживущие клетки, попадающие в кровь из костного мозга после 2 нед созревания. В циркуляторном русле они обмениваются каждые 5 ч. Попадая в ткани, нейтрофилы живут в них 2-5 сут, почти не меняясь морфологически. Нейтрофилы подвижны, отвечают на хемотаксические стимулы, содержат гранулы с ферментативной и бактерицидной активностью, фагоцитируют, но не в состоянии обеспечить иммуногенность антигена и индуцировать иммунный ответ. Содержат на поверхности разнообразные рецепторы к широкому классу ве-
ществ - гистамину, простагландинам, кортикостероидам, иммуноглобулинам.
Первыми в очаг воспаления устремляются нейтрофилы, формирующие демаркационный вал с участием медиаторов воспаления и кининов. Сами нейтрофилы обладают цитотоксичес-кими свойствами и включаются в развитие воспалительного процесса, определяя в известной мере его дальнейшее течение и исход. Затем в очаге воспаления накапливаются мононуклеарные фагоциты, принимающие участие в его санации, | ликвидации органических разрушений, восстановлении тканевого дефекта. Несостоятельность функции полинуклеарных фагоцитов и усиленный фагоцитоз распадающихся клеток макрофагами могут способствовать развитию гнойного воспаления, которое обычно вызывается стафилококками и стрептококками, реже - синегнойной палочкой, обычно присутствующими в полости рта. Гнойные формы воспаления кожи губ, красной каймы губ, в углах рта, на слизистой оболочке полости рта - нередкое явление в стоматологической практике. В соответствующих руководствах по стоматологии описаны призна-I ки, характер течения и методы лечения таких гнойных патологических процессов, как импетиго, заеда, фурункул, шанк-риформная пиодермия, абсцессы и флегмоны челюстно-лицевой области.
ют во всех тканях организма. Длительность их жизни - от нескольких недель до нескольких месяцев. В функциональном отношении среди гетерогенных мононуклеарных макрофагов различают клетки-эффекторы, клетки-продуценты биологически активных веществ, добавочные клетки. Они продуцируют ин-терлейкин-1, компоненты комплемента, интерфероны, лизо-цим, активатор плазминогена, монокины, цитокин, проста-гландин Е, тромбоксан А, лейкотриены. Мононуклеарные фагоциты составляют одну из основных частей системы защиты организма от патогенных агентов - бактерий, грибов, простейших и других микроорганизмов. Они элиминируют мертвые и поврежденные клетки, органические и инертные частицы, секретируют биологически активные вещества. Макрофаги участвуют в процессах воспаления, регенерации, репарации, фиб-рогенеза, выполняют секреторную, цитотоксическую, а также кооперативную и эффекторную функции в специфических иммунных реакциях. Первичная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее функционирования с системой полиморфно-ядерных лейкоцитов приводят к развитию гранулематозного воспаления, как это иногда бывает при периодонтитах (кистогранулема).
Фибронектин - один из продуцентов макрофагов, высокомолекулярный гликопротеид, выполняет опсонизирующую и адгезивную функции. Характеризуется высоким аффинитетом (сродством) к коллагену, фибрину, актину, гепарину. Опсо-низирует небактериальные частицы, увеличивает фагоцитарную активность звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) при действии различных патогенных агентов.
Простагландины синтезируются макрофагами, клетками почек, эндокринных желез и других тканей. Основной механизм их действия - влияние на систему мембранных алени-латциклаз. Простагландины различных серий (Е, F, А) регулируют клеточный и гуморальный ответы. Они ингибируют активность Т-лимфоцитов, угнетают продукцию антител, миграцию макрофагов, взаимодействуют с лимфокинами. Простагландины, вероятно, играют роль медиаторов между макрофа-гальными фагоцитами и подвижностью клеток в очагах воспаления, т.е. являются иммунорегуляторами воспалительных процессов. Угнетение синтеза простагландинов приводит к увеличению иммунного ответа. Наиболее существенная роль в регуляции последнего принадлежит простагландину Е. Макрофаги посредством медиаторов монокинов усиливают синтез коллагена, пролиферацию фибробластов, эндотелия сосудов.
Интерферон повышает естественную резистентность организма. Синтезируется в основном макрофагами, лимфоцитами и фибробластами при действии вирусов. Для нормальной продукции интерферона в организме необходимо полноценное фун-
кционирование Т-системы лимфоцитов; при этом антивирусный эффект в значительной степени связан с активацией Т-лимфоцитов, продуцирующих гамма-интерферон. Известны три типа интерферона: альфа-интерферон, получаемый из лейкоцитов донорской крови человека; бета-интерферон - из диплоидных клеток человека и гамма-интерферон, спонтанно продуцируемый и иммунный, получаемый путем воздействия ми-тогенов на Т-лимфоциты. Все типы интерферона оказывают антивирусный, иммуномодулирующий, антипролиферативный эффекты. Интерферон способен блокировать репликацию ДНК-и РНК-вирусов. Интерферон подавляет соединение вирусной РНК с рибосомами клетки. Иммуномодулирующее влияние интерферона связано с его способностью увеличивать фагоцитоз, синтез антител, повышать цитотоксическую активность клеток, прежде всего естественных клеток-киллеров. Альфа-интерферон способен ингибировать клеточную пролиферацию, рост опухолевых клеток, угнетать образование антител. Стимулируют продукцию интерферона мефенаминовая кислота, ле- вамизол. Существенно снижают (подавляют) продукцию интерферона препараты, содержащие АКТГ. Продукция интерферона возрастает при вирусных поражениях органов полости рта: простом пузырьковом лишае (простой герпес), рецидивирующем герпесе, остром герпетическом стоматите, герпетической ангине, бородавках.
Свойство цитотоксичности и способность к образованию многих цитокинов присуще также нестимулированным лимфоцитам - естественным клеткам-киллерам. Эти клетки действуют независимо от антигенной стимуляции, наличия антител и комплемента. Они способны лизировать некоторые виды инфицированных вирусами опухолевых, аутологичных клеток, осуществляя тем самым иммунный надзор; участвуют в регуляции дифференцировки, пролиферации и функциональной активности В-лимфоцитов, процессах образования антител, синтезе иммуноглобулинов. Естественные клетки-киллеры обеспечивают первый уровень защиты до включения иммунных механизмов.
Пропердин - высокомолекулярный белок глобулиновой фракции сыворотки крови; рассматривается как нормальное антитело, образуемое в результате естественной скрытой иммунизации различными веществами полисахаридной природы. Способен соединяться с полисахаридными структурами микробных клеток. В совокупности с другими гуморальными факторами пропердин обеспечивает бактерицидное, гемолитическое, вируснейтрализующее свойства сыворотки крови, является медиатором иммунных реакций.
Система комплемента относится к важнейшим гуморальным эффекторным системам организма. Она состоит из 20 белков
Понятие о естественной резистентности организма
В антиинфекционной защите организма участвуют неспецифические анатомо-физиологические факторы и высокоспециализированная иммунная система. Иммунная система, которая действует против возбудителя инфекционного заболевания или иного чужеродного вещества (антигена) с помощью антител и сенсибилизированных клеток (лимфоциты, макрофаги), более эффективно обеспечивает противоинфекционную защиту. Однако сопротивляемость и защита организма от возбудителей зависит не только от специфических механизмов иммунного ответа, но и от многих неспецифических факторов и механизмов. Неспецифические защитные реакции являются единственным фактором, предотвращающим развитие инфекционного процесса.
Неспецифический противомикробный иммунитет обеспечивают следующие факторы: анатомофизиологические, гуморальные, клеточные.
Резистентность
Анатомофизиологические факторы естественной резистентности:
Кожно-слизистые барьеры. Неповрежденная кожа и слизистые оболочки являются не только механическим барьером для микроорганизмов, но и обладают свойством губительно действовать на эти микроорганизмы. Бактерицидное действие кожи связывают с веществами, выделяемыми потовыми и сальными железами, а также с жирными кислотами, содержащимися в коже. Слизистые оболочки (конъюнктива, слизистая носовой полости, ротовой полости и др.) также обладают барьерными свойствами. В защитных свойствах кожи и слизистых оболочек существенную роль играет бактерицидное вещество лизоцим, содержащееся в слезной жидкости, слюне, носовой слизи, крови, лимфе, молоке, курином белке, икре рыб. Лизоцим – вещество белковой природы, обладающее сильным растворяющим действием в отношении муреина клеточной стенки многих видов бактерий. Помимо прямой антибактериальной активности, лизоцим обладает свойством стимуляции фагоцитоза.
Кроме лизоцима выраженной бактерицидной активностью обладают секреты желез пищеварительного тракта (слюна, желудочный сок, желчь).
Воспаление. Болезнетворные микроорганизмы, преодолевшие кожный и слизистый барьеры, начинают массированное проникновение в глубжележащие ткани. На инфицированном участке в короткое время развивается воспалительная реакция или воспаление. Воспаление – это сложная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция организма в ответ на действие патогенного раздражителя. Воспаление выполняет защиту организма от воздействия патогенного фактора. Благодаря воспалительной реакции очаг повреждения отграничивается от всего организма, происходит ликвидация патогенного фактора, повышение местного и общего иммунитета. Но при определенных условиях воспаление может приобретать вредоносное значение для организма (некроз тканей, нарушение функций).
При дальнейшем продвижении в ткани и кровь микроорганизмы встречают новый барьер – лимфатические узлы. Они расположены по ходу лимфатических сосудов и играют роль своеобразных фильтров, задерживающих микробные клетки.
Если возбудителю удается преодолеть и этот барьер, то в макроорганизме происходит изменение уровня обмена веществ и определенных физиологических процессов. Так, при многих инфекционных заболеваниях происходит повышение температуры тела в связи с изменением обменных и энергетических процессов.
Гуморальные факторы неспецифической резистентности.
Естественные (нормальные) антитела. В крови животных, которые никогда ранее не болели и не подвергались иммунизации, обнаруживают вещества в небольших концентрациях, способные вступать в реакцию со многими антигенами. Эти вещества названы нормальными антителами. Об источниках нормальных антител до сих пор нет единого мнения.
Лизины. Белки сыворотки крови, способные растворять некоторые бактерии и эритроциты. Лактоферрин. Гликопротеид, обладающий железосвязывающей активностью. Является специфическим компонентом секрета желез – слюнных, молочных, слезных, желез пищеварительного и мочеполового тракта. Лактоферрин – фактор местного иммунитета, защищающий от микробов эпителиальные покровы.
Комплемент. Многокомпонентная система белков сыворотки крови и других жидкостей организма. Комплемент состоит из девяти компонентов, которые свободно циркулируют в организме в форме неактивированных предшественников и относятся к бета-глобулиновой фракции плазмы крови. Продуцентами предшественников комплемента являются макрофаги, клетки костного мозга, печени, тонкой кишки, лимфатических узлов. При определенных условиях не активированные предшественники комплемента активируются в строго определенном порядке по классическому или альтернативному пути.
Принципиальных биохимических различий между классическим и альтернативным путями активации комплемента, по существу, нет. Однако по клиническим проявлениям различия весьма существенны. При альтернативном пути в циркуляторном русле значительно увеличивается содержание осколков белковых молекул с высокой биологической активностью, для нейтрализации которых включаются сложные механизмы, что повышает возможность развития вялотекущего, зачастую генерализованного воспалительного процесса. Классический путь более безвреден для организма. При нем на микроорганизмы одновременно воздействуют и фагоциты и антитела, которые специфически связывают антигенные детерминанты микроорганизмов и активизируют систему комплемента, способствуя тем самым активации фагоцитоза. При этом уничтожение атакуемой клетки происходит одновременно при участии и антител, и комплемента, и фагоцитов, что внешне может никак не проявиться. В связи с этим, классический путь активации комплемента считается более физиологичным путем обезвреживания и утилизации антигенов, чем альтернативный.
Интерферон. ИФ – это вещества белковой природы, которые вырабатываются клетками позвоночных в ответ на внедрение вирусов и других природных и синтетических индукторов. В настоящее время известны 14 α-интерферонов (α-ИФ), продуцируемых макрофагами и лимфоцитами, β-интерферон (β-ИФ), продуцируемый фибробластами, и γ-интерферон (γ-ИФ), продуцируемый Т-лимфоцитами периферической крови. При вирусной инфекции в зараженных клетках индуцируется синтез интерферона, секретируемого затем в межклеточное пространство, где он связывается с рецепторами соседних незараженных клеток. Молекулы интерферона не обладают непосредственно антивирусным действием, но после связывания с незараженными клетками индуцируют в них синтез белков, обладающих антивирусной активностью и ограничивающих распространение вируса из инфицированного очага. В результате изменения процессов метаболизма в клетке, подвергшейся воздействию ИФ, нарушается прикрепление вируса к клетке, подавляется эндоцитоз, происходит ингибирование транскрипции и трансляции.
Клеточные факторы естественной резистентности
Система фагоцитов. Фагоцитоз – специальная форма эндоцитоза, при которой поглощаются крупные частицы (микробы, клетки и др.). У высших животных фагоцитоз осуществляется только специфическими клетками (нейтрофилами и макрофагами), которые происходят от одной общей клетки-предшественника и защищают животных и человека от инфекции, поглощая вторгшиеся микроорганизмы, а также утилизируют старые или поврежденные клетки или клеточные оболочки.
Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные макрофаги – это моноциты периферической крови, а неподвижные – макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов, выстилающие стенки мелких кровеносных сосудов и других органов и тканей.
Активность фагоцитов связана с наличием в сыворотке крови опсонинов. Опсонины – белки нормальной сыворотки крови, вступающие в соединение с микробами, благодаря чему последние становятся более доступными для фагоцитов.
Различают фагоцитоз завершенный (при котором происходит гибель фагоцитированных клеток) и незавершенный (гибель микроорганизмов внутри фагоцита не наступает).
Итак, основа естественной резистентности живых организмов – действие неспецифических механизмов, в большинстве своем реагирующих на повреждение тканей воспалительными реакциями. В этих механизмах участвуют как клеточные (макрофаги, тучные, нейтрофилы и др.), так и гуморальные (комплемент, интреферон, лизоцим и др.) факторы. Эти факторы обладают ограниченной способностью узнавать и уничтожать бактерии, вирусы, а также участвующие в контроле процессов пролиферации и дифференцировки соматических клеток, в защите организма против опухолевого роста.
У позвоночных, особенно у теплокровных животных, в процессе эволюции произошло одновременное резкое изменение размеров, температуры тела, продолжительности жизни и среды обитания. В частности, наличие всех питательных веществ и постоянная температура (термостат с постоянной питательной средой) создали у животных наиболее благоприятную среду для жизнедеятельности огромного количества чужеродных микроорганизмов, в том числе патогенных. Для защиты от них потребовались новые, более действенные иммунные механизмы защиты. Это стало возможным с появлением у высших животных дополнительной, наиболее совершенной лимфоидной системы иммунитета, основными элементами которой являются Т - и В-лимфоциты, обладающие специфичностью и способностью создавать и хранить иммунологическую память о возбудителе заболевания и других генетически чужеродных агентов.
Неспецифическую резистентность макроорганизма обеспечивает фагоцитарная активность микро- и макрофагов.
Фагоцитоз (от греч. phago - ем, cytos - клетка) - наиболее древний механизм резистентности, действующий на всех этапах эволюции животного мира. У простейших организмов он обеспечивает одновременно функции питания (поглощение, переваривание) и защиты клеток. На наиболее высоких стадиях эволюции фагоцитоз тем самым выполняет только защитные функции с помощью дифференцированной системы клеток. Фагоцитоз - процесс активного поглощения клетками организма попадающих в него патогенных живых или убитых микробов и других чужеродных частиц с последующим перевариванием при помощи внутриклеточных ферментов.
Фагоцитирующие клетки подразделяют на две основные категории:
м и к р о ф а г и, или полиморфно-нуклеарные фагоциты (ПМН), и
м а к р о ф а г и, или мононуклеарные фагоциты (МН). Абсолютное большинство фагоцитирующих ПМН составляют нейтрофилы. Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные макрофаги - это моноциты периферической крови, а неподвижные - макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов, выстилающие стенки мелких сосудов и других органов и тканей.
Одним из основных функциональных элементов микро- и макрофагов являются лизосомы - гранулы диаметром 0,25...0,5 мкм, содержащие большой набор ферментов (кислая фосфатаза, В-глюкоронидаза, миелопероксидаза, коллагеназа, лизоцим и др.) и ряд других веществ (катионные белки, фагоцитин, лактоферрин), способных участвовать в разрушении различных антигенов.
Процесс фагоцитоза включает следующие этапы: хемотаксис и прилипание (адгезия) частиц к поверхности фагоцитов; постепенное погружение (захват) частиц в клетку с последующим отделением части клеточной мембраны и образованием фагосомы; слияние фагосомы с лизосомами; ферментативное переваривание захваченных частиц и удаление оставшихся микробных элементов.
Активность фагоцитоза связана с наличием в сыворотке крови опсонинов. О п с о н и н ы - белки нормальной сыворотки крови, вступающие в соединение с микробами, благодаря чему последние становятся более доступными фагоцитозу. Различают термостабильные и термолабильные опсонины. Первые в основном относятся к иммуноглобулину G, хотя могут способствовать фагоцитозу и опсонины, относящиеся к иммуноглобулинам А и М. К термолабильным опсонинам (разрушаются в течение 20 мин при температуре 56°С) относятся компоненты системы комплемента - С1, С2, СЗ и С4.
Фагоцитоз, при котором происходит гибель фагоцитированного микроба, называют завершенным (совершенным). Фагоцитоз, когда в ряде случаев микробы, находящиеся внутри фагоцитов, не погибают, называют незавершенным.
Последующее развитие фагоцитарной теории внесло поправки в представления И. И. Мечникова о фагоцитозе как универсальном и господствующем механизме защиты от всех существующих инфекций.
Контрольные вопросы и задания. 1. Что такое иммунология? 2. Дайте определение иммунитета. 3. Назовите гуморальные факторы неспецифической защиты. 4. Что такое комплемент? Назовите пути активации комплемента. В чем их особенность? 5. Что такое интерферон? Назовите его основные свойства. 6. Расскажите об ингибиторах, находящихся в сыворотке крови. 7. Что понимают под термином «бактерицидная активность сыворотки крови» (БАС), за счет каких компонентов она проявляется? 8. Что такое фагоцитоз? Назовите фагоцитирующие клетки. 9. В чем отличие завершенного от незавершенного фагоцитоза?
Взаимосвязь между реактивностью и резистентностью.
· Увеличение реактивности вызывает повышение активной резистентности. Например повышение температуры тела при лихорадке способствует увеличению образования антител, что приводит к повышению иммунитета.
· Увеличение реактивности уменьшение активной резистентности. Например, увеличение выработки антител при аллергии приводит к понижению устойчивости организма к действию веществ антигенной природы.
· Уменьшение реактивности приводит к уменьшению резистентности. Уменьшение образования антител приводит к понижению иммунитета.
· Уменьшение реактивности приводит к повышению резистентности. Например при гипотермии увеличивается устойчивость организма к инфекции, интоксикации и т.д. (зимняя спячка).
Барьерные свойства (факторы защиты) ротовой полости обеспечиваются неспецифическими и специфическими (иммунологическими) механизмами. Неспецифические факторы защиты связаны со структурными особенностями слизистой оболочки ротовой полости, защитными свойствами слюны (ротовой жидкости), а также с нормальной микрофлорой полости рта. Специфические факторы обеспечиваются функционированием Т-, В-лимфоцитов и иммуноглобулинами (антителами). Специфические и неспецифические факторы защиты взаимосвязаны и находятся в динамическом равновесии. Механизмы местного иммунитета чрезвычайно чувствительны к воздействию различных внешних (экзогенных) и внутренних (эндогенных) факторов. При нарушении местного или общего иммунитета происходит активация микрофлоры в ротовой полости и развитие патологических процессов. Важное значение имеют экологическая обстановка, характер профессиональной деятельности, питание и вредные привычки человека. Ухудшение экологической ситуации, влияние на организм неблагоприятных факторов окружающей среды привели к росту заболеваемости населения, увеличению инфекционных, аллергических, аутоиммунных и других патологий. Изменилось и клиническое течение различных заболеваний человека, увеличился процент атипичных и стертых форм, резистентных к общепринятым методам терапии, чаще отмечается хронизация процесса. Нередко условно-патогенные микробы становятся патогенными для человека. Одновременно с этим по мере развития иммунологии становится ясно, что течение и исход практически всех заболеваний и патологических процессов в организме в той или иной степени зависят от функционирования иммунной системы.
Неспецифические факторы резистентности:
1. естественные барьеры: кожа и слизистые оболочки
2. система фагоцитов (нейтрофилы и макрофаги)
3. система комплемента
4. интерфероны
5. бактерицидные гуморальные факторы
6. система естественных (нормальных) киллеров, не обладающих антигенной
специфичностью (Т-киллеры, N К-клетки).
1 .Кожа и слизистые оболочки . Способность кожи к десквамации клеток обеспечивает механическое удаление патогенной инфекции, а воздействие молочной кислоты и жирных кислот, содержащихся в поте и секрете сальных желез и обусловливающих низкое значение рН, оказывается губительным для большинства бактерий за исключение Staphylococcus aureus.
Секрет, выделяемый мукоцеллюлярным аппаратом слюнных желез, бронхов, желудка, кишечника и других внутренних органов, действует как защитный барьер, препятствуя прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам и механически удаляя их за счет движения ресничек эпителия (при кашле, чихании). Вымывающее действие слюны, слез, мочи способствует защите поверхности от повреждения, вызванного патогенными агентами. Во многих биологических жидкостях, выделяемых организмом, содержатся вещества, обладающие бактерицидными свойствами (например, лизоцим в слюне, слезах, носовых выделениях; соляная кислота в желудочном соке; лактопероксидаза в грудном молоке и т.д.). По мнению многих исследователей, собственная микрофлора ротовой полости также подавляет рост патогенной флоры за счет конкурентного потребления веществ, необходимых для роста, и выделяют такие факторы, как перекись водорода, молочная кислота, нуклеазы и даже лизоцим.
2. Система фагоцитов , как неспецифических факторов резистентности, представлена двумя типами клеток: микрофагами (полиморфноядерные нейтрофилы) и макрофагами, трансформирующимися из моноцитов, которые задерживаются в тканях, образуя систему мононуклеарных фагоцитов. Ряд компонентов слюны (оксидаза, калликреин, кинины и др.) обладают выраженной хемотаксической активностью, благодаря чему регулируют миграцию лейкоцитов в полость рта.
Всем фагоцитам присущи следующие функции:
1. миграция – способность к беспорядочному перемещению в пространстве.
2. хемотаксис – способность к направленному перемещению в пространстве.
3. адгезия – способность фагоцитов прилипать к определенным субстратам и задерживаться на них.
4. эндоцитоз – способность захватывать и поглощать твердые частицы и капли жидкости.
5. бактерицидность – способность убивать и переваривать бактерии.
6. секреция – способность выделять гидролазы и другие биологически активные вещества.
Фагоцитоз – это активное поглощение клетками твердого материала. Стадии фагоцитоза: 1. Стадия сближения 2. Стадия прилипания 3. Стадия поглощения 4. Стадия переваривания
На поверхности фагоцитов есть специальные рецепторы к веществам опсонинам. Опсонины – это вещества, которые способствуют прилипанию бактерий и антигенов к фагоцитам и стимулируют фагоцитоз. Адсорбция опсонинов на поверхности бактериальных клеток и антигенов называется опсонизацией. Среди опсонинов наибольшее значение имеют антитела – Ig G и промежуточные продукты активации комплемента С 3б, С-реактивный белок, фибронектин.
Механизмы разрушения микроорганизмов в фагоците.
· кислородная система (перекись водорода и свободные радикалы)
· лизоцим
· лактоферрин (конкурирует с микробами за ионы железа)
· катионные белки
· лизосомальные ферменты
Фагоцитоз легче протекает в присутствии ионов кальция и магния и при хорошей оксигенации. Гранулы нейтрофилов содержат низкомолекулярные катионные полипептиды и катионные белки, лизоцим, лактоферрин и широкий спектр гидролаз, достаточный для деградации всех или многих липидов, полисахаридов и белков бактерий, что приводит к их значительной деструкции в считанные часы. Однако при высокой плотности нейтрофилов на единицу объема ткани наступает их самоактивация и образование очагов инфильтрированной ткани (абсцессы, фурункулы). Активированные нейтрофилы потенциально цитотоксичны для окружающих клеток. К неспецифическим факторам резистентности относятся также моноциты и макрофаги. Макрофаги продуцируют растворимые белки монокины: интерлейкин-1, лейкоцитарный пироген, интерфероны, простагландины, тромбоксан А 2 , лейкотриены В и С, фибронектин, который участвует в клеточной адгезии, распластывании и движении клеток.
Дефекты фагоцитарной системы существенно снижают естественную резистентность организма. Они проявляются в сочетании с иммунными нарушениями. Выделяют несколько вариантов этих дефектов.
1. Снижение продукции или ускоренный распад гранулоцитов , что характерно для детского хронического агранулоцитоза с аутосомно-рецессивным типом наследования, гиперспленизма, сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, лекарственной аллергии. Это проявляется периодическими нейтропениями и моноцитопениями, при которых отмечается повышение температуры тела, общее недомогание, головная боль, пиогенные инфекции, изъязвление слизистой оболочки полости рта и другие осложнения, представляющие угрозу для жизни больного.
2. Нарушение подвижности и хемотаксиса гранулоцитов , что наблюдается при циррозе печени, ревматоидном артрите (хемотаксис тормозят иммунные комплексы), сахарном диабете, кандидозе слизистых и кожи (нарушение полимеризациии актина и метаболизма АТФ). В некоторых случаях нарушение хемотаксиса и фагоцитоза связано с наследственным дефектом особого вида белка (GP110), из-за чего больные становятся чувствительными главным образом к бактериальным инфекциям.
3. Нарушение адгезивных свойств (опсонизации), что может быть связано с отсутствием мембранного гликопротеина (GP110), влияющего на адгезию нейтрофилов, дефектом системы пропердина и дефицитом потребления комплемента. Это проявляется частыми инфекциями: отитами, периодонтитами, пневмониями.
4. Нарушение внутриклеточного процесса переработки антигена может быть обусловлено замедленным образованием или отсутствием специфических гранул в нейтрофилах, что сопровождается подавлением их бактерицидных свойств. Причинами подавления бактерицидности могут быть врожденный дефицит миелопероксидазы в первичных гранулах нейтрофилов и макрофагов, а также отсутствие лизоцима, что может проявляться кандидозом.
5. Незавершенность фагоцитоза. Необходимое условие процесса внутриклеточной бактерицидности - это постоянная продукция гранулоцитами и моноцитами перекиси водорода. В противном случае фагоцитоз происходит, как правило, нормально, но возбудители не перевариваются и сохраняют свои свойства. В результате возникают тяжелые рецидивирующие инфекции, дерматит, стоматит, деструктивные процессы в легких, гепатоспленомегалия. В пораженных органах и тканях обнаруживаются гранулематозные изменения, иногда с абсцедированием.
3. Система комплемента - сложный комплекс сывороточных белков {около 20 белков). Комплемент представляет собой систему высокоэффективных протеаз, последовательная активация которых вызывает бактериолизис или цитолиз. Из общего количества сывороточных белков на систему комплемента приходится 10 %. Она является основой защитных сил организма. Комплемент активирует фагоцитоз, осуществляя непосредственно или опосредованно через антитела опсонизацию микробов. Компоненты комплемента обладают хемотаксической активностью, участвуют в регуляции гуморального звена иммунитета.
Основные функции активированного комплемента:
1. опсонизация бактерий, вирусов и усиление фагоцитоза
2. лизис микробов и других клеток
3. хемотаксис
Нарушения в системе комплемента:
1. Дефицит компонентов комплемента. Наследственно обусловленный дефицит С 1, С 2, С 3 и других компонентов этой системы. Например, дефицит С1 – сыворотка утрачивает бактерицидность, повторные инфекции верхних дыхательных путей, отит, поражение суставов и хр. гломерулонефрит. Компонент С3 является ключевым в формировании ферментных и регуляторных свойств комплемента и при его дефиците - высокая смертность. Приобретенная недостаточность комплемента наблюдается при эндокардите, сепсисе, малярии, некоторых вирусных инфекциях, красной волчанке, ревматоидном артрите. При всех этих заболеваниях может развиваться гломерулонефрит, вероятно, вследствие накопления неразрушенных в отсутствие комплемента комплексов АГ+АТ.
2. Дефицит ингибиторов и инактиваторов компонентов комплемента. Дефицит ингибитора С 1 ведет к избыточной активации комплемента и развитию отека Квинке.
Выраженные нарушения системы комплемента характерны для острых бактериальных и вирусных инфекций, аутоиммунной гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении, гломерулонефрита, красной волчанки, сывороточной болезни и т.д. Функциональные дефекты системы комплемента приводят к тяжелым рецидивирующим инфекциям (пневмонии, стоматиты) и патологическим состояниям, обусловленным иммунными комплексами.
4. Бактерицидные гуморальные факторы. Среди растворимых бактерицидных соединений, вырабатываемых организмом, наиболее распространен фермент лизоцим (муромидаза). Он расщепляет муроминовую кислоту, входящую в состав оболочки грамотрицательных бактерий, что ведет к лизису клеточных стенок микроорганизмов. Лизоцим синтезируется и выделяется гранулоцитами, моноцитами и макрофагами, содержится во всех жидкостях организма: слюне, слезной жидкости, ликворе, сыворотке крови - и является важным фактором бактерицидности.
Лактоферрин т акже относится к бактерицидным гуморальным факторам. Это белок, содержащийся в специфических гранулах нейтрофилов. Он играет важную роль в образовании гидроксильных радикалов из молекулярного кислорода и пероксида водорода и продукции через интерлейкин-1 острофазных белков: С-реактивного белка, фибриногена и компонентов комплемента (СЗ и С9).
5. Интерфероны - низкомолекулярные белки, синтезируемые лимфоцитами (14 разновидностей a-интерферона) и фибробластами (b-интерферон). При вирусной инфекции под действием интерферонов в незараженной клетке стимулируется образование белков-ингибиторов, которые нарушают репродукцию вирусов.
6. Система нормальных киллеров (NK-клеток). Это естественные, натуральные, природные киллеры. Они представляют собой большие гранулярные лимфоциты - низкодифференцированные потомки стволовой кроветворной клетки и оказывают неспецифическое токсическое действие на клетки некоторых опухолей и нормальных тканей. Они функционируют как эффекторы противовирусного иммунитета. В качестве NК-клеток могут функционировать полиморфноядерные гранулоциты, макрофаги, моноциты, тромбоциты, а также Т-лимфоциты.