Медикаментозная терапия язвы желудка. Что такое холинолитики, и как они используются в современной медицине

Селективные холинолитики (М - холиноблокаторы)

В то же время применение при лечении язвенной болезни таких препаратов, как атропин, платифиллин и метацин, является ограниченным из-за системности их холиноблокирующего действия и как следствие этого - высокой частоты нежелательных реакций. К последним относятся сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры, задержка мочеиспускания, головокружение, головная боль, бессонница.

Пирензепин является селективным холинолитическим препаратом,который избирательно блокирует преимущественно М?-холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц. Несмотря на свое структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, пирензепин не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС, поскольку обладая преимущественно гидрофильными свойствами, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

-- Фармакодинамика

Ведущий механизм пирензепина при язвенной болезни - подавление секреции соляной кислоты. При пероральном приеме максимальный антисекреторный эффект наблюдается через 2 часа и продолжается в зависимости от принятой дозы - от 5 до 12 часов. Ночная секреция соляной кислоты тормозится на 30-50%, базальная - 40-60%, а секреция, стимулированная пентагастрином, - на 30-40%. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастрина и ряда других гастроинтестинальных пептидов (соматостатина, нейротензина, секретина).

Пирензепин несколько замедляет эвакуацию из желудка, но в отличие от неселективных холиноблокаторов, при пероральном приеме в средних терапевтических дозах не снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера. При внутривенном введении препарата тонус сфинктера и перистальтика пищевода уменьшается.

Эффективность пирензепина при лечении язвенной болезни первоначально объяснялась его антисекреторной активностью. Однако последующие работы показали наличие у препарата цитопротективного действия, то есть способности повышать защитные свойства слизистой оболочки желудка. Этот эффект в определенной мере связан со способностью расширять кровеносные сосуды желудка и усиливать образование слизи.

-- Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь натощак составляет в среднем 25%, Пища снижает ее до 10-20%. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови развивается через 2-3 часа после перорального приема и через 20-30 минут после внутримышечного введения. Лишь около 10% препарата метаболизируется в печени. Выведение осуществляется преимущественно через кишечник и в меньшей степени- через почки. Период полувыведения - 11 часов.

-- Клиническая эффективность и показания к применению

За прошедшие годы опубликовано много работ, свидетельствующих о достаточно высокой эффективности пирензепина при лечении обострений язвенной болезни и 12-й кишки. Отмечалась, в частности, способность препарата быстро купировать болевой синдром и диспепсические расстройства. Пирензепин не оказывал гепатотоксического и нефротоксического действия и был эффективен у больных с так называемыми «гепатогенными» язвами, обычно резистентными к проводимому лечению, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у лиц пожилого возраста. Имеются сообщения об успешном применении препарата при лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

В целом, применение пирензепина в дозе 100-150 мг в сутки позволяет достичь заживления язв 12-й кишки в течении 4 недель у 70-78% больных. Препарат может использоваться для предупреждения возникновения «стрессовых» язв, а также для профилактической терапии.

-- Нежелательные реакции

Пирензепин, как правило, хорошо переносится. Иногда отмечается сухость во рту, расстройства аккомодации, реже - запоры, тахикардия, головные боли. При этом частота их возникновения четко коррелируется с дозой. Так, при назначении средних терапевтических доз (100 мг в сутки) сухость во рту встречается у 7-13% пациентов, а нарушение аккомодации - у 1-4% больных. В более высоких дозах (150 мг в сутки) частота указанных нежелательных реакций возрастает до 13-16% и 5-6%, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции бывают выражены слабо и не требуют отмены препарата.

Пирензепин обычно не вызывает повышения внутриглазного давления, нарушения мочеиспускания и нежелательных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. Однако при глаукоме, аденоме предстательной железы и склонности к тахикардии препарат следует назначать с осторожностью.

-- Лекарственные взаимодействия

Пирензепин стимулирующее влияние алкоголя и кофеина на желудочную секрецию. Одновременное назначение пирензепина и Н?-блокаторов приводит к потенцированию антисекреторного действия, что может использоваться у больных с синдромом Золлингера - Эллисона.

-- Дозировка и способы применения

При обострении язвенной болезни - по 50 мг 2 раза в день (утром и вечером) за пол часа до еды. Продолжительность курса составляет, как правило, 4-6 недель. При поддерживающей терапии - 50 мг в день.

Внутривенно или внутримышечно - при очень упорном болевом синдроме (например, у больных с синдромом Золлингера - Эллисона) - по 10 мг 2-3 раза в сутки. Внутривенное введение производится медленно струйно или (лучше) капельно.

-- Форма выпуска

Таблетки по 25 и 50 мг; ампулы по 10 мг/2 мл

А) Во время приёма пищи; Б) Через 30 мин. после еды; В) За 30 мин. до еды; Г) Только на ночь; Д) Через 1-2 часа после еды.

52. Ритм возникновения болей при язвенной болезни, связанный с приёмом пищи, зависит от:

А) Глубины язвы; Б) Наличия хеликобактерной инфекции; В) Локализации язвы; Г) Перистальтики кишечника; Д) Дискинезии желчевыводящих путей.

53. При исследовании секреторной функции желудка для стимуляции желудочной секреции используют:

А) Гастроципин; Б) Пентагастрин; В) Адреналин; Г) Простагландин; Д) Пепсин.

54. Какой препарат обладает цитопротективным действием при лечении язвенной болезни?

А) Гептрал; Б) Викалин; В) Дюспаталин; Г) Сукральфат; Д) Холестирамин.

55. К факторам агрессии слизистой оболочки желудка относятся все, КРОМЕ:

А) H. Pylori; Б) Соляная кислота; В) Пепсин; Г) Желчные кислоты; Д) Простагландины.

56. Симптоматические язвы характеризуются следующими признаками:

А) Множественные, поверхностные язвы; Б) Стертая клиническая картина; В) Возникает под действием стресса; Г) Развиваются при применении некоторых лекарственных средств (НПВС); Д) Все вышеперечисленные признаки.

57. Диагностика эрадикации H. Pylori осуществляется после окончания курса антихеликобактерной терапии через:

А) 1 неделю; Б) 2 недели; В) 3 недели; Г) 4-6 недель; Д) 8-10 недель.

58. К факторам защиты слизистой оболочки желудка относятся все, КРОМЕ :

А) Желудочная слизь; Б ) Простагландины; В) Цитокины; Г) Сохраненное кровоснабжение; Д) Бикарбонаты.

59. Диагностика язвенной болезни желудка включает в себя все, КРОМЕ:

А) Обнаружения язвенного дефекта, Б) ВыявленияH. Pylori; В) Исследования секреторной функции желудка; Г) Выявления анемического синдрома; Д) Определения гипербилирубинемии;

60. Для лечения язвенной болезни используются все перечисленные препараты, КРОМЕ:

А) Висмут содержащие препараты; Б) Холинолитики; В) Амоксициллин, Г) Н 2 -гистаминовые блокаторы; Д) Симпатомиметики;

61. При СРК функциональные расстройства продолжаются:

А) Не более 12 недель в течение 17 месяцев; Б) 10 недель в течение 12 месяцев; В) 12 месяцев в течение двух лет; Г) 3 недели в течение года; Д) Не менее 12 недель в течение года.

62. Для СРК справедливо утверждение:

А) Изменение частоты стула; Б) При тяжелом течении возможно развитие В 12 дефицитной анемии; В) В патогенезе болезни имеет значение дефицит дисахаридаз;

Г) В анамнезе часто наблюдается дизентерия;Д) Все перечисленное верно.

63. В диете при СРК следует исключить все, КРОМЕ:

А) Молока; Б) Газированных напитков; В) Овощей и фруктов; Г) Животных жиров; Д) Бобовых.

64. Для СРК характерны все признаки, КРОМЕ:

А) Изменения частоты стула; Б) Лихорадки; В) Изменения консистенции кала; Г) Выделениея с калом слизи; Д) Метеоризма.

65. Для микроскопии испражнений при СРК характерно наличие:

А) Остатков непереваренной клетчатки; Б) Эритроцитов; В) Стеатореи; Г) Креатореи;

Д) Дисбактериоза.

66. В качестве лекарственного средства при СРК с болевым синдромом используют:

А) Де-нол; Б) Фамотидин; В) Дротоверин; Г) Лоперамид; Д) Сульфосалазин.

По современным представлениям, ведущим звеном патогенеза язвенной болезни является нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка.

Агрессивное звено язвообразования включает:

а) гиперсекрецию соляной кислоты вследствие увеличения массы обкладочных клеток, гиперфункции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции;

б) повышение выработки пепсиногена и пепсина;

в) нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или, наоборот, ускорение эвакуации из желудка).

В последние годы важнейшим агрессивным фактором язвообразования признан пилорический геликобактер (Helicobacter pylori ) микроорганизм, способный заселять слизистую оболочку желудка и метаплазированную слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки.

К ослаблению защитных свойств слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки могут вести различные факторы:

а) снижение выработки и/или нарушение качественного состава желудочной слизи (например, при злоупотреблении алкоголем);

б) уменьшение секреции бикарбонатов (при хроническом панкреатите);

в) снижение регенераторной активности эпителиальных клеток;

г) ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка;

д) уменьшение содержания простагландинов в стенке желудка (например, при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов).

Многообразие различных патогенетических факторов язвенной болезни обусловило в свое время появление большого числа лекарственных препаратов, избирательно воздействовавших, как предполагалось первоначально, на те или иные патогенетические механизмы заболевания. Однако эффективность многих из них, например, оксиферрискорбона натрия, в дальнейшем не была подтверждена.

В 1990 г. W.Burget и соавт. опубликовали данные мета-анализа 300 работ, в котором установили корреляцию между эффективностью противоязвенных препаратов и продолжительностью поддержания повышенного рН в желудке, достигаемой при их применении. Авторы пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 100% случаев, если в течение суток удается поддерживать уровень внутрижелудочного рН>3 около 18 часов. Поэтому перечень противоязвенных лекарственных средств, применяемых при лечении обострений заболевания для купирования клинических симптомов и достижения рубцевания язвенного дефекта, сократился и в настоящее время включает 4 группы препаратов: антациды, селективные холинолитики, блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса. Отдельную "нишу" заняли цитопротекторы, препараты висмута, антибиотики и некоторые другие лекарственные средства, для применения которых сформулированы специальные показания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХ
ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Принимая во внимание, что выраженность антисекреторного эффекта лекарственных препаратов, применяемых с целью базисной терапии язвенной болезни (то есть для лечения обострений заболеваний и поддерживающего приема), неодинакова, они с позиций практического использования могут быть разделены на препараты первой и второй ступени. В первую группу целесообразно включить антацидные и селективные М-холинолитики, во вторую Н 2 -блокаторы и ингибиторы протонного насоса.

Самостоятельную группу составляют препараты, применяемые по специальным показаниям: цитопротективные средства (сукральфат, синтетические аналоги простагландинов), назначаемые, главным образом, для лечения и профилактики поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых приемом ульцерогенных лекарственных средств; препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки (спазмолитики, прокинетики); антигеликобактерные средства (антибиотики, препараты висмута) ().

Таблица 1. Классификация противоязвенных препаратов

Препараты базисной терапии 1-й ступени способны поддерживать уровень внутрижелудочного рН на уровне >3 в течение суток лишь сравнительно короткое время до 8-10 часов. Поэтому их целесообразно назначать при благоприятном течении язвенной болезни: редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвенного дефекта, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений.

Препараты базисной терапии 2-й ступени поддерживают уровень интрагастрального рН значительно более продолжительное время до 12-18 часов. Они показаны, в первую очередь, при частых и длительных обострениях заболевания, больших (свыше 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе анамнестических), сопутствующем эрозивном эзофагите.

АНТАЦИДЫ

Классификация

Традиционно в группе антацидных препаратов выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты дают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота, описан случай разрыва желудка после приема большого количества гидрокарбоната натрия. Прием всасывающихся антацидов (в частности, карбоната кальция) может привести к возникновению феномена "рикошета", то есть вторичному после первоначального ощелачивающего эффекта повышению секреции соляной кислоты. Этот феномен связан как со стимуляцией гастринпродуцирующих клеток, так и с непосредственным действием катионов кальция на обкладочные клетки слизистой оболочки желудка.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза (). Если же их прием сопровождается употреблением большого количества молока, то может наблюдаться "молочно-щелочной синдром", проявляющийся тошнотой, рвотой, жаждой, головной болью, полиурией, разрушением зубов, образованием камней в почках. Однако этот синдром возникает, как правило, лишь при приеме очень больших доз карбоната кальция (30-50 г в сутки), что в клинической практике встречается крайне редко.

Рис. 1.

Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен. Например, в дозе 2 г он может задерживать жидкость в такой же степени, как и 1,5 г хлорида натрия. Поэтому у больных, особенно пожилого возраста, могут появляться отеки, повышаться артериальное давление, нарастать признаки сердечной недостаточности.

Многочисленные недостатки всасывающихся антацидов привели к практически полной утрате ими своего значения в лечении язвы. В настоящее время при использовании термина "антациды" подразумеваются лишь невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал и др.

Фармакодинамика

Невсасывающиеся антациды отличаются друг от друга по химическому составу и активности. Для нейтрализации соляной кислоты могут быть использованы карбонатный, бикарбонатный, цитратный и фосфатный анионы, однако наиболее часто применяются гидроокиси. Большинство современных антацидов содержат также катионы магния и алюминия. Невсасывающиеся антацидные препараты лишены многих недостатков всасывающихся. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и потому не сопровождается возникновением феномена "рикошета", развитием алкалоза и молочно-щелочного синдрома. Они реализуют свой эффект, в основном, адсорбируя соляную кислоту.

Растворимость гидроокиси магния очень низкая, поэтому содержание ионов ОН - не достигает больших концентраций. Несмотря на это, гидроокись магния активно взаимодействует с ионами Н + и является наиболее быстродействующим антацидом. Гидроокись алюминия также плохо растворяется в воде, она действует медленнее гидроокиси магния, но более продолжительно. Таким образом, комбинация гидроокиси магния и гидроокиси алюминия представляется оптимальной с точки зрения достижения быстрого (в течение нескольких минут) и достаточно длительного (до 2-3 часов) ощелачивающего эффекта.

Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов (выражаемая в миллиэквивалентах нейтрализованной соляной кислоты) варьирует в широких пределах и оказывается неодинаковой у различных антацидных препаратов. Согласно данным исследований антацидных свойств маалокса и альмагеля, проведенных с помощью внутрижелудочной рН-метрии, после приема стандартных доз данных препаратов (15,0 мл суспензии) время начала ответа рН после приема маалокса было вдвое короче, чем после приема альмагеля, а "щелочное время", напротив, вдвое продолжительнее. То есть маалокс действует вдвое быстрее и дольше, чем альмагель.

Невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

В последние годы опубликованы данные о цитопротективном действии антацидов, содержащих гидроокись алюминия, в частности, их способности предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при приеме этанола и нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект алюминийсодержащих антацидов (в частности, маалокса) обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Цитопротективные свойства антацидов гельной структуры могут быть связаны с образованием защитной пленки на поверхности желудка.

Обнаружено также, что антациды способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию, ангиогенез и регенерацию тканей. Данный факт является объяснением того, почему, например, качество рубца на месте язвы оказывается в гистологическом отношении после применения антацидов лучше, чем после использования омепразола.

Ранее антациды рекомендовались при лечении язвенной болезни в основном в качестве вспомогательных лекарственных средств, например, как дополнение к антисекреторным препаратам, причем, главным образом, с симптоматическими целями: для купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств. Что же касается возможности применения антацидов при лечении язвенной болезни в качестве основных лекарственных препаратов, то отношение к этому многих гастроэнтерологов до последнего времени было скептическим: с одной стороны, считалось, что эти препараты по своей эффективности значительно уступают другим противоязвенным средствам, а с другой, высказывалось мнение, что для курсового лечения обострений язвенной болезни требуются очень высокие дозы антацидов и их частый прием, что создает определенные проблемы для пациентов.

Однако работы, опубликованные в последние годы, позволили пересмотреть эту точку зрения. Результаты контролируемых исследований убедительно доказали, что невсасывающиеся антациды по эффективности превосходят плацебо. При применении маалокса и других комбинированных препаратов рубцевания язвы 12-перстной кишки в течение 4 недель удавалось добиться в 70-80% случаев, а при использовании плацебо лишь в 25-30%. Кроме того, было установлено, что дозы антацидов, необходимые для заживления язв, оказались не такими высокими, как предполагалось раньше, и что при проведении курсовой терапии нет необходимости увеличивать суточную КНА антацидов свыше 200-400 мэкв.

Полученные результаты являются основанием для использования антацидов при лечении обострений язвенной болезни 12-перстной кишки и в качестве средств монотерапии, но лишь при легком течении заболевания. Важным преимуществом антацидов здесь является то, что эти препараты при их однократном приеме купируют болевой синдром и диспепсические расстройства (например, изжогу) значительно быстрее, чем антисекреторные препараты (включая Н 2 -блокаторы и омепразол). Тем не менее, большинство клиницистов придерживаются мнения, что при язвенной болезни 12-перстной кишки легкой и средней тяжести течения антациды следует назначать в сочетании с М 1 -холиноблокаторами. При больших дуоденальных язвах, а также при синдроме Золлингера-Эллисона, сопровождающихся значительной гиперсекрецией соляной кислоты, антациды необходимо комбинировать с Н 2 -блокаторами.

Оправдал себя длительный поддерживающий прием антацидов для профилактики обострений язвенной болезни. Было показано, что маалокс и циметидин в одинаковой степени снижают частоту рецидивов язвы 12-перстной кишки в течение 10-месячного лечения, причем результаты достоверно отличались от плацебо. Применение антацидов с профилактической целью позволяет избежать круглогодичного использования Н 2 -блокаторов. Антациды являются также незаменимыми средствами при развитии синдрома отмены Н 2 -блокаторов.

При язвенной болезни желудка секреция соляной кислоты, как правило, снижена. Однако язва редко возникает на фоне ахлоргидрии, поэтому применение антацидов также оправдано. Результаты лечения антацидами язвы жедудка не столь однозначны как язвы 12-перстной кишки. Одни авторы отмечают преимущество антацидов перед плацебо, а другие нет. Все же большинство исследователей рекомендует назначать антациды в сравнительно небольших дозах больным с язвенной болезнью желудка.

Иногда антацидные препараты применяются в отделениях интенсивной терапии и реанимации для профилактики так называемых "стрессовых" язв (у больных с тяжелыми ожогами, черепно-мозговыми травмами, после полостных операций и т.д.), однако контролируемых исследований, доказывающих эффективность антацидов в таких ситуациях, не проводилось.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением рН и КОС, а также со свойствами отдельных компонентов, входящих в состав препаратов. Изменение КОС обычно наблюдается при систематическом использовании всасывающихся антацидов. Наиболее частой нежелательной реакцией при применении гидроокиси алюминия является запор, гидроокись магния обладает послабляющим действием и может вызывать диарею. При комбинированном применении данных веществ (в составе маалокса и др.) их нежелательное влияние на моторику взаимно нивелируется.

Термин "невсасывающиеся антациды" является в какой-то мере условным. Входящие в их состав алюминий и магний могут в минимальных количествах всасываться в кишечнике. Однако клинически значимое повышение уровня алюминия и магния в крови отмечается лишь у больных с выраженной почечной недостаточностью, которая является основным и, по-видимому, единственным серьезным противопоказанием для проведения длительной антацидной терапии, поскольку в таких случаях кумуляция алюминия может привести к энцефалопатии и остеомаляции. У больных с нормальной или умеренно сниженной функцией почек заметного повышения уровня алюминия в крови при лечении антацидами не происходит. При длительном приеме гидроокиси алюминия может снижаться всасывание фосфатов в кишечнике, что иногда сопровождается возникновением гипофосфатемии. Указанное осложнение чаще возникает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Лекарственные взаимодействия

Антациды ослабляют всасывание многих препаратов в желудочно-кишечном тракте и таким образом снижают их биодоступность при приеме внутрь. Наиболее отчетливо это проявляется на примере бензодиазепинов, НПВС (индометацин и др.), антибиотиков (ципрофлоксацин, тетрациклин, метронидазол, нитрофурантоин), противотуберкулезных средств (изониазид), Н 2 -блокаторов, теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, железа сульфата (). Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, антациды следует назначать за 2 часа до или через 2 часа после приема других препаратов.

Таблица 2. Лекарственные препараты, всасывание которых снижается при сочетании с антацидами

Формы выпуска и способ применения

Антацидные препараты применяются в виде суспензии, геля и таблеток. Многие врачи и пациенты отдают предпочтение жидким формам антацидов, которые более приятны на вкус и более удобны для применения. Однако проведенные исследования показали, что существенных различий между этими формами нет и, более того, таблетированные формы имеют преимущество по длительности действия, поскольку эвакуируются из желудка медленнее, чем жидкие антациды.

Антациды назначаются обычно 4 раза в день, по 10-15 мл суспензии или геля, либо по 1-2 таблетки. Таблетки следует разжевывать или рассасывать, не проглатывая целиком. В некоторых вкладышах-инструкциях по применению антацидов даются рекомендации принимать их до еды. Однако при этом они очень быстро эвакуируются из желудка, к тому же их эффект нивелируется буферными свойствами самой пищи. Большинство гастроэнтерологов считает более обоснованным принимать антациды через 1 час после еды и на ночь. В особых случаях, например, при значительных интервалах между приемами пищи, можно рекомендовать и дополнительный прием антацидов через 3-4 часа после еды.

Препараты

Маалокс комбинация гидроокиси алюминия и гидроокиси магния в следующих количествах: в 1 таблетке соответственно, 400 мг и 400 мг; в 100 мл суспензии во флаконе 3,49 и 3,99 г; в 15 мл суспензии в пакетиках 523,5 мг и 598,5 мг. Назначают по 1-2 таблетке (разжевывать или рассасывать во рту) или по 15 мл суспензии (1 пакетик или 1 столовая ложка) 4 раза в день через 1 час после еды и на ночь. Формы выпуска: таблетки, суспензия во флаконах по 250 мл и пакетиках по 15 мл.

Фосфалюгель содержит в 1 пакетике 8,8 г коллоидного фосфата алюминия, гель пектина и агар-агара. Назначают по 1-2 пакетика 4 раза в день через 1 час после еды и перед сном. Формы выпуска: гель в пакетиках по 16 г.

Альмагель содержит в 5 мл суспензии 300 мг гидроокиси алюминия и 100 мг гидроокиси магния. В состав Альмагеля А дополнительно входят анестезин (100 мг на 5 мл суспензии) и сорбитол (800 мг). Назначают по 10-15 мл 4-6 раз в день. Альмагель А назначают только при болях, продолжительность его применения не должна превышать 3-4 дней. Формы выпуска: суспензия во флаконах по 170 и 200 мл.

Выпускаются и многие другие комбинированные антацидные препараты: алугастрин, гастралюгель, гастал, гелусил, гелусил-лак, компенсан, пее-хоо, ренни, тисацид и др.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ХОЛИНОЛИТИКИ

Применение холинолитиков в качестве противоязвенных препаратов объясняется их влиянием на основные звенья патогенеза данного заболевания. Холинолитики снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и 12-перстной кишки.

В то же время применение при лечении язвенной болезни таких препаратов, как атропин, платифиллин и метацин, является ограниченным из-за системности их холиноблокирующего действия и как следствие этого высокой частоты нежелательных реакций. К последним относятся сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры, задержка мочеиспускания, головокружение, головная боль, бессонница.

Атропин и атропиноподобные препараты противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, сердечной недостаточности. Их прием нежелателен при недостаточности кардии и гастроэзофагеальных рефлюксах, которые часто сопутствуют язвенной болезни, поскольку в таких случаях может усиливаться обратный заброс кислого желудочного содержимого из желудка в пищевод. Кроме того, в последние годы было установлено, что противоязвенная активность традиционных (неселективных) холинолитиков является недостаточной. Так, например, антисекреторный эффект платифиллина оказался слабым, а атропина непродолжительным. Поэтому атропин, платифиллин и метацин в последние годы стали реже использоваться при лечении язвенной болезни. В то же время, широкое применение в клинической практике нашел препарат пирензепин (гастроцепин) , также блокирующий холинорецепторы, но по механизмам своего действия существенно отличающийся от атропина и других холинолитиков.

Пирензепин является селективным холинолитическим препаратом, который избирательно блокирует преимущественно М 1 -холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц. Несмотря на свою структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, пирензепин не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС, поскольку, обладая преимущественно гидрофильными свойствами, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакодинамика

Ведущий механизм противоязвенного действия пирензепина подавление секреции соляной кислоты. При пероральном приеме максимальный антисекреторный эффект наблюдается через 2 часа и продолжается в зависимости от принятой дозы от 5 до 12 часов. Ночная секреция соляной кислоты тормозится на 30-50%, базальная на 40-60%, а секреция, стимулированная пентагастрином, на 30-40%. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастрина и ряда других гастроинтестинальных пептидов (соматостатина, нейротензина, секретина).

Пирензепин несколько замедляет эвакуацию из желудка, но, в отличие от неселективных холиноблокаторов, при пероральном приеме в средних терапевтических дозах не снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера. При внутривенном введении препарата тонус сфинктера и перистальтика пищевода уменьшаются.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь натощак составлет в среднем 25%. Пища снижает ее до 10-20%. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови развивается через 2-3 часа после перорального приема и через 20-30 минут после внутримышечного введения. Лишь около 10% препарата метаболизируется в печени. Выведение осуществляется преимущественно через кишечник и в меньшей степени через почки. Период полувыведения 11 часов.

Клиническая эффективность и показания к применению

За прошедшие годы опубликовано много работ, свидетельствующих о достаточно высокой эффективности пирензепина при лечении обострений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Отмечалась, в частности, способность препарата быстро купировать болевой синдром и диспепсические расстройства. Пирензепин не оказывал гепатотоксического и нефротоксического действия и был эффективен у больных с так называемыми "гепатогенными" язвами, обычно резистентными к проводимому лечению, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у лиц пожилого возраста. Имеются сообщения об успешном применении препарата при лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

В целом, применение пирензепина в дозе 100-150 мг в сутки позволяет достичь заживления язв 12-перстной кишки в течение 4 недель у 70-78% больных. Препарат может использоваться для предупреждения возникновения "стрессовых" язв, а также для профилактической терапии.

Нежелательные реакции

Пирензепин, как правило, хорошо переносится. Иногда отмечаются сухость во рту, расстройства аккомодации, реже запоры, тахикардия, головные боли. При этом частота их возникновения четко коррелирует с дозой. Так, при назначении средних терапевтических доз (100 мг в сутки) сухость во рту встречается у 7-13% пациентов, а нарушение аккомодации у 1-4% больных. В более высоких дозах (150 мг в сутки) частота указанных нежелательных реакций возрастает до 13-16% и 5-6%, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции бывают выражены слабо и не требуют отмены препарата.

Пирензепин обычно не вызывает повышения внутриглазного давления, нарушения мочеиспускания и нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако при глаукоме, аденоме предстательной железы и склонности к тахикардии препарат следует назначать с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Дозировка и способы применения

При обострении язвенной болезни по 50 мг 2 раза в день (утром и вечером) за полчаса до еды. Продолжительность курса составляет, как правило, 4-6 недель. При поддерживающей терапии 50 мг в день.

Внутривенно или внутримышечно при очень упорном болевом синдроме (например, у больных с синдромом Золлингера-Эллисона) по 10 мг 2-3 раза в сутки. Внутривенное введение производится медленно струйно или (лучше) капельно.

Формы выпуска

Таблетки по 25 и 50 мг; ампулы по 10 мг/2 мл.

БЛОКАТОРЫ Н 2 -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Н 2 -блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже низатидин и роксатидин .

Фармакодинамика

Главным эффектом Н 2 -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н 2 -гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обусловливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта ().

Таблица 3. Сравнительная фармакодинамика Н 2 -блокаторов

Препарат	Ночная секреция (%)	Общая секреция (%)	Длительность действия (час)
Циметидин	50-65	50	4-5
Ранитидин	80-95	70	8-9
Фамотидин	80-95	70	10-12
Низатидин	80-95	70	10-12
Роксатидин	80-95	70	10-12

Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н 2 -блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последние годы были показано, что Н 2 -блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Н 2 -блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметидина составляет 60-80%, ранитидина 50-60%, фамотидина 30-50%, низатидина 70%, роксатидина 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина 3,5 часа, роксатидина 6 часов.

Клиническая эффективность и показания к применению

15-летний опыт применения Н 2 -блокаторов убедительно доказал их высокую эффективность. После их внедрения в клиническую практику число оперативных вмешательств по поводу язвенной болезни во многих странах снизилось в 6-8 раз.

При применении Н 2 -блокаторов в течение 2 недель боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства исчезают у 56-58% больных с обострением язвы желудка и 12-перстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-83% больных, через 6 недель у 90-95% пациентов. Язвы желудка заживают несколько медленнее (как и при применении других препаратов): частота их рубцевания через 6 недель 60-65%, через 8 недель 85-90%.

Сравнительные многоцентровые рандомизированные исследования показали, что эффективность двухкратного и однократного приема циметидина, ранитидина, фамотидина, низатидина примерно одинакова. Сопоставляя между собой отдельные поколения Н 2 -блокаторов, следует отметить, что, хотя ранитидин и фамотидин превосходят циметидин по антисекреторной активности, убедительных доказательств их более высокой клинической эффективности не получено. Главным преимуществом последних является лучшая переносимость пациентами. Низатидин и роксатидин не имеют никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином и поэтому большого распространения не получили.

Для лечения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки у больных с синдромом Золлингера-Эллисона Н 2 -блокаторы назначаются в очень высоких дозах (в 4-10 раз превышающих средние терапевтические), при язвенных кровотечениях парентерально.

Н 2 -блокаторы используются для противорецидивной терапии, для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также "стрессовых" язв.

Нежелательные реакции

Характерны в основном для циметидина:

антиандрогенное действие, наблюдающееся при длительном приеме (особенно в высоких дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции;
гепатотоксичность: ухудшение печеночного кровотока, повышение уровня трансаминаз в крови, в редких случаях - острый гепатит;
проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат вызывает церебральные расстройства (особенно у пожилых): головные боли, беспокойство, усталость, лихорадку (обусловленную действием препарата на гипоталамические центры терморегуляции), депрессию, галлюцинации, спутанность сознания, иногда кому;
гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения;
кардиотоксичность: синдром слабости синусного узла, нарушения ритма;
нефротоксичность: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Н 2 -блокаторы последующих поколений ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%).

При длительном применении Н 2 -блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромафинных клеток в слизистой желудка.

При резкой отмене Н 2 -блокаторов, особенно циметидина, возможно развитие "синдрома рикошета", сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

Лекарственные взаимодействия

Циметидин является одним из наиболее мощных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р-450 в печени. Поэтому он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов: теофиллина, диазепама, пропранолола, фенобарбитала, непрямых антикоагулянтов и других. Слабое ингибирование цитохрома Р-450 ранитидином не имеет клинического значения. Другие Н 2 -блокаторы подобным действием вообще не обладают.

Н 2 -блокаторы могут уменьшать всасывание кетоконазола, которое зависит от наличия соляной кислоты в желудке.

Циметидин (альтрамет, гистодил, нейтронорм, примамет, тагамет) при обострении язвы назначается обычно по 200 мг 3 раза в день перед едой и 400 мг на ночь (1000 мг в день). При почечной недостаточности дозу уменьшают до 400-800 мг в день. Поддерживающая доза составляет 400 мг на ночь. При язвенных кровотечениях внутримышечно или внутривенно по 200 мг 8-10 раз в сутки. Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг, ампулах по 200 мг/2 мл.

Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, гистак, улькодин) применяется в лечебной дозе 150 мг 2 раза в день (утром и вечером) или 300 мг на ночь. Поддерживающая доза 150 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу снижают до 150 мг, поддерживающую до 75 мг в сутки. При кровотечениях внутримышечно или внутривенно по 50 мг каждые 6-8 часов. Выпускается в таблетках по 150 и 300 мг, ампулах по 50 мг/2 мл.

Фамотидин (гастросидин, квамател, лецедил, ульфамид) назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг перед сном. Поддерживающая доза 20 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу уменьшают до 20 мг в день или увеличивают интервалы между приемами (до 36-48 часов). Внутривенно по 20 мг каждые 12 часов (на 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия). Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, ампулах по 20 мг.

Низатидин (аксид) по 150 мг 2 раза в день или по 300 мг на ночь. Поддерживающая доза 150 мг в сутки. При ХПН по 150 мг в сутки или через день. При кровотечениях внутривенно капельно длительно со скоростью 10 мг/час или по 100 мг в течение 15 мин. 3 раза в день. Выпускается в капсулах по 150 и 300 мг, флаконах по 100 мг/4 мл.

Роксатидин (роксан) по 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь, при поддерживающей терапии по 75 мг в сутки. При ХПН 75 мг 1 раз в день или через день. Выпускается в таблетках по 150 мг.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (а следовательно и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического геликобактера. Из препаратов этой группы в клинике в настоящее время используются омепразол , а также менее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежом, пантопразол и лансопразол.

Фармакодинамика

Ингибирование протонного (кислотного) насоса достигается за счет угнетения Н + К ± -АТФазы париетальных клеток. Антисекреторный эффект в данном случае реализуется не посредством блокирования каких-либо рецепторов (Н 2 -гистаминовых, М-холинергических), участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез соляной кислоты. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (). Воздействуя на этот этап, ИПН вызывают максимальное торможение кислотообразования.

Рис. 2.

ИПН исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н + К ± АТФазы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов.

Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н 2 -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н 2 -блокаторов на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3 более 18 часов и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств.

ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом "обратной связи" повышают (в 1,6-4 раза) уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты довольно быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Период полувыведения омепразола 60 минут, пантопразола 80-90 минут, лансопразола 90-120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются.

Клиническая эффективность и показания к применению

Многоцентровые и мета-аналитические исследования подтвердили более высокую эффективность ИПН при лечении обострений язвенной болезни по сравнению с Н 2 -блокаторами. Так, в течение 2 недель клиническая ремиссия (исчезновение болей и диспепсических расстройств), достигается у 72% больных с дуоденальными язвами и 66% с язвами желудка. У 69% пациентов в эти же сроки рубцуется язвенныый дефект 12-перстной кишки. Через 4 недели заживление дуоденальных язв наблюдается уже у 93-100% пациентов. Язвы желудка рубцуются через 4 и 8 недель, в среднем, у 73% и 91% больных, соответственно.

Специальным показанием к применению ИПН служат гастродуоденальные язвы, резистентные к терапии Н 2 -блокаторами. Данная резистентность встречается у 5-15% больных, получающих Н 2 -блокаторы. При 4-недельном применении ИПН язвы 12-перстной кишки заживают у 87%, а язвы желудка у 80% таких пациентов, через 8 недель у 98 и 94% больных, соответственно.

При труднорубцующихся язвах, которые чаще локализуются в желудке, усиление эффекта отмечается при двукратном увеличении дозы. Частота рубцевания через 4 недели повышается до 80%, а через 8 недель до 96%.

ИПН применяются также для противорецидивной терапии язвенной болезни, для лечения язвенных поражений, вызванных приемом НПВС. При гастродуоденальных язвах у больных с синдромом Золлингера-Эллисона ИПН назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 3-4 раза.

Как уже указывалось, ИПН входят в многие схемы антигеликобактерной терапии.

Нежелательные реакции

Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.

При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагита.

Лекарственные взаимодействия

Омепразол и лансопразол умеренно иингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов диазепама, варфарина, фенотоина. В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается. Пантопразол практически не оказывает влияния на цитохром Р-450.

Дозировка и формы выпуска препаратов

Омепразол (лосек, омепрол, омез) назначается обычно внутрь в дозе 20 мг 1 раз в день утром натощак. При труднорубцующихся язвах, а также при проведении антигеликобактерной терапии по 20 мг 2 раза в день. При поддерживающей терапии доза уменьшается до 10 мг в день. При язвенном кровотечении, при "стрессовых" язвах внутривенно капельно 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Выпускается в капсулах по 10 и 20 мг, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия.

Пантопразол внутрь по 40 мг 1 раз в день перед завтраком. При антигеликобактерной терапии 80 мг в день. Внутривенно капельно 45,1 мг пантопразола натрия (соответствует 40 мг пантопразола) в изотоническом растворе хлорида натрия. Выпускается в капсулах по 40 мг, флаконах по 45,1 мг пантопразола натрия.

Лансопразол (ланзап) внутрь по 30 мг 1 раз в день (утром или вечером). При антигеликобактерной терапии 60 мг в день. Выпускается в капсулах по 30 мг.

ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

К цитопротекторам относят лекарственные препараты, повышающие защитные свойства слизистой оболочки желудка и ее устойчивость к действию различных ульцерогенных факторов (в первую очередь, НПВС). В эту группу входят синтетические аналоги простагландинов (мизопростол ), сукральфат и препараты висмута. Однако противоязвенный эффект последних в настоящее время связывают, главным образом, с антигеликобактерной активностью, поэтому они рассматриваются в соответствующей главе.

Мизопростол

Мизопростол (сайтотек) является синтетическим аналогом простагландина Е 1 .

Фармакодинамика

Препарат стимулирует выработку гликопротеинов желудочной слизи, улучшает кровоток в слизистой желудка, увеличивает секрецию бикарбонатов. Он обладает также довольно высокой антисекреторной активностью, дозозависимо подавляя базальную и стимулированную выработку соляной кислоты. Установлено, однако, что мизопростол проявляет противоязвенное действие в дозах, недостаточных для подавления кислотной секреции.

Фармакокинетика

Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15 минут. При приеме с пищей, содержащей большое количество жиров, абсорбция замедляется. Деэстерифицируясь, превращается в мизопростоловую кислоту, которая затем подвергается метаболизму, свойственному простагландинам и жирным кислотам. Период полувыведения мизопростола 30 минут. При ХПН пиковая концентрация в крови и период полувыведения несколько возрастают.

Клиническая эффективность и показания к применению

Мизопростол достаточно эффективен при лечении обострений язвенной болезни: в течение 4 недель заживление происходит у 76-85% больных с дуоденальными язвами, а через 8 недель у 51-62% пациентов с язвами желудка.

Однако показания к его применению в настоящее время ограничиваются лечением и профилактикой гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВС, поскольку один из главных механизмов их ульцерогенного действия заключается в подавлении синтеза эндогенных простагландинов в стенке желудка. По эффективности в этих случаях он превосходит Н 2 >-блокаторы и примерно равноценен омепразолу. При назначении вместе с НПВС мизопростол снижает частоту возникновения язв желудка с 7-11% до 2-4%, а язв 12-перстной кишки с 4-9% до 0,2-1,4%. При этом существенно снижается и риск развития язвенных кровотечений. Назначаемый с целью лечения медикаментозных гастродуоденальных язв, мизопростол позволяет у большинства больных добиться их заживления без отмены НПВС.

Нежелательные реакции

Отмечаются диспепсические расстройства, схваткообразные боли в животе, кожные сыпи. Наиболее часто (у 11-33% больных) развивается диарея, обусловленная усилением перистальтики кишечника. Обычно она умеренно выражена и, как правило, проходит в течение нескольких дней.

Мизопростол повышает тонус миометрия, в результате чего могут появляться боли внизу живота и кровянистые выделения из влагалища. Поэтому его можно принимать только начиная со 2-3 дня после менструации. Препарат противопоказан при беременности.

Дозировка и формы выпуска

Внутрь по 200 мкг 4 раза в день (3 раза в день после еды и на ночь) на весь срок приема НПВС. При выраженной ХПН доза снижается в 2 раза. Выпускается в таблетках по 200 мкг. Входит в состав препарата артротека (таблетки: 50 мг диклофенака натрия, 200 мкг мизопростола), который назначается по 1 таблетке 2-3 раза в день пациентам с ревматоидным артритом или остеоартрозом.

Сукральфат

Сукральфат (алсукрал, вентер, сукрамал, сукрафил) является основной алюминиевой солью сульфата сахарозы. Нерастворим в воде и при пероральном приеме почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Фармакодинамика

В кислой среде желудка диссоциирует на гидроокись алюминия и гидрогенсульфат сахарозы. Несмотря на образование гидроокиси алюминия, сукральфат обладает весьма слабой антацидной активностью, используя лишь 10% своих потенциальных кислотонейтрализующих свойств. Гидрогенсульфат сахарозы образует комплекс с некротическими массами в зоне язвенного дефекта, который сохраняется около 3 часов и создает барьер для действия соляной кислоты, пепсина и желчных кислот.

Ослабляет всасывание фосфатов в кишечнике.

Клиническая эффективность и показания к применению

Частота рубцевания язв желудка и 12-перстной кишки на фоне приема сукральфата достигает 70-80%. Однако в настоящее время он используется не для курсовой терапии обострений язвенной болезни, где он уступил место более мощным антисекреторным препаратам, а, главным образом, для профилактики и лечения гастродуоденальных язв, вызванных приемом ульцерогенных лекарственных средств.

Может применяться для профилактики стрессовых кровотечений у больных с тяжелыми травмами и ожогами. При этом, как показали контролируемые исследования, риск развития госпитальной пневмонии меньше, чем при применении антацидов, поскольку сукральфат, в отличие от последних, не вызывает повышения рН желудочного содержимого и связанного с этим размножения грамотрицательных бактерий в желудке.

Используется также при эрозивно-язвенных поражениях желудка, вызванных приемом больших количеств острой пищи или алкоголя, однако объективных клинических доказательств эффективности его в таких ситуациях не имеется.

Особым показанием к применению сукральфата является гиперфосфатемия у больных с уремией, которые находятся на диализе.

Нежелательные реакции

Наиболее частыми являются запоры (у 2-4% больных); реже встречаются головокружение, крапивница. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, снижая кислотность в желудке, уменьшают степень диссоциации сукральфата и ослабляют его активность, поэтому они должны применяться не менее чем за 30 минут до или не ранее чем через 30 минут после приема сукральфата

Дозировка и формы выпуска

Внутрь по 1 г 3 раза в день за 0,5-1 час до еды (или через 2 часа после еды) и на ночь. Другой вариант по 2 г 2 раза в день. Выпускается в таблетках по 1 г, в пакетиках, содержащих 1 г сукральфата в гранулах. Таблетки можно проглатывать целиком, запивая водой, или так же, как и гранулы, размешать в половине стакана воды и выпить.

АНТИГЕЛИКОБАКТЕРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибиотики

Из большого числа антибиотиков, применявшихся ранее для эрадикации H.pylori , в настоящее время оставлены амоксициллин, кларитромицин, тетрациклин и нитроимидазолы.

Амоксициллин (флемоксин солютаб) полусинтетический пенициллин с расширенным спектром активности. Устойчив в кислой среде желудка, хорошо всасывается в кишечнике. Биодоступность составляет около 94%. Частично метаболизируется в печени, экскретируется почками (на 60-80% в неизмененном виде). Период полувыведения 1-1,5 часа.

Амоксициллин высокоактивен in vitro против Н.pylori , однако у больных язвенной болезнью оказывает антигеликобактерное действие лишь в комбинации с антисекреторными препаратами, в первую очередь c ингибиторами протонного насоса, которые потенцируют его бактерицидную активность. При сочетании с производными нитроимидазола амоксициллин препятствует развитию резистентности Н.pylori к этим препаратам.

При проведении эрадикационной антигеликобактерной терапии амоксициллин назначается по 0,5 г 3-4 раза в день или по 1,0 г 2 раза в день.

Кларитромицин (клацид) полусинтетический 14-членный макролид. По активности против H.pylori превосходит другие макролиды и производные нитроимидазола. Антигеликобактерное действие кларитромицина in vitro усиливает амоксициллин. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени с образованием 14-гидроксикларитромицина, также обладающего антибактериальным действием. Экскретируется через почки и кишечник. Период полувывдения 3-7 часов.

В комбинации с антисекреторными препаратами (омепразолом, ранитидином), производными нитроимидазола, амоксициллином, препаратами висмута кларитромицин проявляет выраженное антигеликобактерное действие и входит в основные схемы эрадикационной терапии. Однако, следует иметь в виду, что у 5-10% больных может отмечаться резистентность Н.pylori к кларитромицину.

Назначается по 0,25 или 0,5 г 2 раза в день, в некоторых схемах по 0,5 г 3 раза в день. Выпускается в таблетках по 0,25 г.

Появились данные о возможности включения в схемы антигеликобактерной терапии некоторых других макролидов (рокситромицина, азитромицина).

Тетрациклин обладает широким спектром активности. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме натощак, экскретируется через почки и через кишечник. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Тетрациклин явился одним из первых антибиотиков, который был применен для эрадикации геликобактера в составе "классической" тройной комбинации. В настоящее время рассматривается как компонент резервной схемы квадротерапии, применяющейся при неэффективности традиционных схем лечения. В схемах антигеликобактерной терапии тетрациклин назначается в суточной дозе 2,0 г.

К нитроимидазолам относятся метронидазол и тинидазол. Эмпирически их стали применять при язвенной болезни еще до того, как был обнаружен H.pylori , поскольку полагали, что эти препараты стимулируют процессы регенерации в слизистой желудка.

Нитроимидазолы хорошо всасываются при приеме внутрь. Метаболизируются в печени, экскретируются через почки и через кишечник.

Применяются в составе многих схем эрадикации, хотя серьезной проблемой, как выяснилось в последнее время, является резистентность микроорганизмов к нитроимидазолам, которая в развитых странах встречается у 30%, а в развивающихся почти у 70-80% больных. Развитие резистентности обусловлено широким и часто бесконтрольным применением нитроимидазолов для лечения кишечных и урогенитальных инфекций. Тем не менее, нитроимидазолы сохраняют свое место в схемах антигеликобактерной терапии. Отчасти это связано с тем, что, обладая высокой активностью против анаэробной флоры, они при назначении в сочетании с другим антибиотиком, снижают риск развития псевдомембранозного колита.

Метронидазол (трихопол, флагил, эфлоран) назначается по 0,25 г 4 раза в день или по 0,5 г 2 раза в день. Выпускается в таблетках по 0,25 г.

Тинидазол (фазижин), имеющий более длительный период полувыведения, применяется по 0,5 г 2 раза в день. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

Препараты висмута

Препараты висмута широко использовались при лечении язвенной болезни еще в прошлом веке. Упор тогда делался на вяжущие и антисептические свойства висмута. После выявления роли H.pylori было показано, что препараты висмута обладают выраженным антигеликобактерным действием, которое по характеру является бактерицидным. Осаждаясь на поверхности клеток бактерий, частицы висмута проникают затем в их цитоплазму, приводя к структурным повреждениям и гибели микроорганизмов.

В настоящее время препараты висмута применяются при лечении язвенной болезни в виде короткого курса в составе различных схем эрадикации геликобактера.

При применении препаратов висмута могут отмечаться диспепсические расстройства (тошнота, диарея), аллергические реакции (кожная сыпь). Необходимо помнить о появлении темной окраски стула, обусловленной образованием сульфида висмута. При приеме обычных доз препаратов висмута его уровень в крови повышается крайне незначительно. Симптомы передозировки и интоксикации могут наблюдаться только у пациентов с ХПН при длительном (в течение нескольких месяцев) приеме высоких доз.

Висмута субцитрат (де-нол, вентрисол, трибимол) коллоидный трикалия дицитрат висмута, который в кислой среде желудка образует на поверхности язв защитную пленку, препятствующую действию соляной кислоты и пепсина. Усиливает образование слизи, стимулирует секрецию бикарбонатов и синтез простагландинов в стенке желудка.

Прежде висмута субцитрат назначался 4-недельными курсами в качестве самостоятельного противоязвенного препарата. В настоящее время он применяется в качестве компонента классической тройной эрадикационной схемы и резервной схемы квадротерапии. Назначается по 120 мг 4 раза в день. Выпускается в таблетках по 120 мг.

Бисмофальк комбинированный препарат. Выпускается в таблетках, каждая из которых содержит 50 мг висмута галлата основного и 100 мг висмута нитрата основного. Назначается по 2 таблетки 3 раза в день до еды.

Ранитидин-висмут цитрат (пилорид) сочетает в себе антисекреторные свойства Н 2 -блокаторов и бактерицидное действие висмута. Подавляет базальную и стимулированную выработку соляной кислоты и обладает антигеликобактерным действием. Одной из целей создания препарата явилось уменьшение общего числа таблеток, которые больные язвенной болезнью вынуждены принимать ежедневно при проведении курса эрадикационной терапии. Ранитидин-висмут цитрат назначается в комбинации с антибиотиком (амоксициллином или кларитромицином) по 400 мг 2 раза в день в течение 2 недель, после чего лечение продолжается только ранитидин-висмут цитратом в течение еще 2 недель до полного заживления язвенного дефекта. Выпускается в таблетках по 400 мг.

2000-2009 НИИАХ СГМА

Cодержание статьи:

Гастроэнтерологи всегда назначают лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки медикаментами, так как справиться с такими серьезными заболеваниями только при помощи диеты и народных средств бывает сложно. Схема лечения всегда подбирается индивидуально для каждого больного, хотя есть стандартные схемы, которые также могут быть использованы врачом.

Препараты, снижающие агрессивность желудочного сока

Медикаментозное лечение язвы желудка и 12-перстной кишки не возможно без лекарств, которые действуют на желудочный сок, уменьшая его агрессивность. Есть несколько групп таких лекарственных препаратов.

Периферические М-холинолитики и блокаторы кальциевых каналов

Периферические М-холинолитики блокируют все подвиды М-холинорецепторов. Раньше эти лекарства часто использовались для лечения язвы (Атропина сульфат, Пирензепин), но в последние годы их применяют реже. Они, хотя и обладают антисекреторными свойствами, но эффект намного ниже, зато есть множество побочных эффектов.
Блокаторы кальциевых каналов тоже используются редко. Это такие препараты, как Верапамил, Нифедипин. Но если у больного имеется не только язва, но и болезнь сердца, доктор может выписать данные лекарства.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепоторов

При язве желудка и двенадцатиперстной кишки врачи часто выписывают блокаторы Н2-рецепторов, которые используются в медицине уже больше 20 лет. За это время данные препараты были хорошо изучены, врачи не могли не заметить, что лечить язву стало проще. Благодаря тому, что стали применяться эти лекарственные средства, процент рубцевания язв стал больше, сократилось число операций, которые приходилось делать из-за осложнения болезни, значительно уменьшилось время лечения.

Еще одно преимущество этих лекарств состоит в том, что они увеличивают образование слизи, улучшают микроциркуляцию слизистой. Однако эти препараты нельзя резко отменять, а иначе у больного может быть синдром отмены, что повлечет усиленное выделение кислоты и рецидив заболевания.

Поколения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

Есть несколько поколений блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

Первое поколение. Циметидин. Действует всего 4-5 часов, поэтому необходимо принимать это лекарство не менее 4 раз в день. У него есть немало побочных эффектов, например, он поражает печень и почки. Поэтому сейчас эти таблетки практически не используются.
Второе поколение. Ранитидин. Они действуют дольше, 8-10 часов, у него меньше побочных эффектов.
Третье поколение. Фамотидин. Один из лучших лекарственных препаратов, действует в 20-60 раз эффективнее циметидина и в 3-20 раз активнее Рантитдина. Надо принимать каждые 12 часов.
Четвертое поколение. Низатидин. Мало чем отличается от Фамотидина, нет особых преимуществ перед остальными лекарственными препаратами.
Пятое поколение. Роксатидин. Немного проигрывает Фамотидину, у него меньше кислотоподавляющая активность.

Ингибиторы протонной помпы

Данные лекарственные препараты блокируют производство соляной кислоты. Они намного эффективнее блокаторов Н2-рецепторов, поэтому эти лекарства часто назначаются при язвенной болезни.

Омепразол. Данное лекарство помогает язве быстрее зарубцеваться. Через 2 недели лечения у 60% пациентов рубцуются дуоденальные язвы, а через 4 недели – у 93%. Если лечить Омепразолом язву желудка, то через 4 недели она рубцуется у 73% больных, а через 8 недель – у 91%.
Ланзопразол. Пациент должен пить по 1 капсуле в течение двух или четырех недель при язве 12-перстной кишки и до 8 недель, если это язва желудка. Нельзя принимать это лекарство беременным, кормящим матерям и при раковой опухоли в ЖКТ.
Пантопразол. Нельзя пить данный препарат при гепатите и циррозе печени. Рекомендуемая доза – от 40 до 80 мг в сутки, курс лечения длится 2 недели при обострении язвы 12-перстной кишки и 4-8 недель при обострении язвы желудка.
Эзомепразол. Применяется для лечения язвы 12-перстной кишки (по 20 мг 1 неделю, принимают с антибиотиками для избавления от Хеликобактер Пилори) и как профилактическое средство при болезни желудка (тоже по 20 мг 1 раз в день в течение 1-2 месяцев при длительном приеме НПВС).
Париет. Это современное лекарственное средство, у которого редко появляются побочные эффекты, к тому же оно обладает более стойким антисекреторным эффектом, поэтому уже в первый день лечения пропадет изжога и боль.

Антациды

Антациды нейтрализуют соляную кислоту, которая является частью желудочного сока. Их часто назначают при язве, как дополнительное средство. Они помогают избавиться от боли, а также снижают интенсивность изжоги. Данные лекарственные препараты действуют быстро, намного быстрее других средств, но у них менее продолжительный терапевтический эффект.

Алмагель. Содержит гидроксид магния и гидроксид алюминия. Лекарство обволакивает желудок и защищает его стенки, это и адсорбент. Нельзя применять при болезни Альцгеймера и заболеваниях печени. Если у больного язва двенадцатиперстной кишки или язва желудка, пить это средство нужно между приемами пищи, по 1 ложке до 4 раз в сутки. Курс лечения – от 2 до 3 месяцев.
Фосфалюгель. Содержит фосфат алюминия. Убирает газы в кишечнике и собирает токсины, вредные микроэлементы, обволакивает слизистую оболочку. При язве принимают это лекарство через пару часов после еды или при появлении боли, растворив содержимое пакетика половине стакане воды.
Маалокс. При лечении язвы пьют по 1 пакетику, растворенному в воде, за полчаса до еды. Является аналогом Алмагеля, но его действие в 2 раза продолжительнее, и он не провоцирует запоры, как Алмагель.

Антибактериальные препараты

Часто язвенная болезнь бывает вызвана бактериями Helicobacter pylori. Чтобы вылечить это заболевание, необходимо провести антибактериальную терапию. Доктор может назначить 1 или 2 курса антибиотиков, а также препараты на основе висмута.

Антибиотики

Могут быть выписаны следующие антибиотики:

Амоксициллин. Это бактерицидный препарат, который используют при гастрите, если необходимо провести лечение язвы двенадцатиперстной кишки или язву желудка, вызванную бактериями Хеликобактер пилори. Назначается 250-500 мг лекарства через каждые 8 часов.
Кларитромицин. Данное лекарство применяется и при лечении язвенной болезни, но только в комбинации с другими средствами. Противопоказано в первом триместре беременности и при кормлении грудью.
Тетрациклин. Есть несколько видов этого лекарства, но для лечения язвы применяются таблетки. Их не назначают детям до 8 лет, беременным женщинам и кормящим матерям, людям с дисфункцией почек или печени. Нельзя пить одновременно с антацидами.

Препараты на основе висмута

Помогают уничтожить бактерию и эти лекарства на основе висмута:

Де-нол. Этот препарат пьют при язве желудка или 12-перстной кишки, так как оно обладает бактерицидной активностью. Это и противовоспалительное средство. Оно защищает слизистую оболочку, увеличивая образование слизи, а также создавая защитную пленку на поверхности язвы или эрозии. Курс лечения длится от 4 до 8 недель, следующие 8 недель нельзя принимать препараты с висмутом.
Трибимол. Это таблетки, которые пьют по 120 мг до 4 раз в день, за полчаса до еды или через 2 часа после нее, запивая водой. Курс лечения – 28-56 дней, после чего необходим перерыв на 8 недель.
Викалин. Комбинированный препарат, в котором есть не только субнитрат висмута, но и кора крушины, корень аира и другие компоненты. Обладает и антацидным действием, снимает боль, помогает избавиться от запоров. Курс лечения – 1-3 месяца, лечение можно повторить через месяц.

Лечение медикаментами этой группы не только помогает справиться с Хеликобактер пилори, но и способствует скорейшему заживлению язвы.

Лекарства, которые повышают защитные свойства слизистой

Есть препараты, повышающие защитные свойства слизистой. Все их можно разделить на две группы.

Лекарства, улучшающие защитные свойства слизи

Первая – это лекарства, которые увеличивают производство слизи, ее защитных свойств. Лечащий врач может назначить их при язве желудка, так как при язве 12-перстной кишки данные препараты менее эффективны. К ним относится известный многим Де-нол, а также следующие лекарства:

Карбеноксолон натрия, который синтезируют из кислоты, содержащейся в корне солодки. Среди побочных эффектов – повышение артериального давления, появление отеков. Данное лекарство не выписывают беременным и детям, людям с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, с осторожностью – пожилым людям.
Сукральфат. Этот препарат относится и к абсорбентам, антацидам. Применяется при язве желудка и 12-перстной кишки. Не назначается при болезнях почек, при кровотечениях в ЖКТ, маленьким детям (до 4 лет).
Энпростил. Обладает и антисекреторными свойствами, повышает устойчивость слизистой оболочки, способствует заживлению язв.

Препараты, восстанавливающие слизистую

При язве двенадцатиперстной кишки лечение включает в себя и прем препаратов, которые ускоряют заживление слизистой. Помогают они и при язве желудка и других болезнях желудочно-кишечного тракта.

Ликвиритон. Действующим веществом является экстракт корня голой солодки и уральской солодки, это препарат растительного происхождения. Он оказывает противовоспалительное действие, убирает боль, это и антацид.
Солкосерил. Активизирует процессы обмена веществ в тканях, способствует их регенерации, быстрому восстановлению и заживлению. Изготавливается из фракции крови телят. Выпускается в виде гелей, мазей и так далее, но для лечения язвы применяют драже.
Метилурацил. Это противовоспалительное средство, которое стимулирует иммунитет человека, ускоряет рост ткани. При болезнях пищеварительной системы используются таблетки, которые больной может пить около 30-40 дней, по 4 раза в сутки.

Мы рассказали об основных лекарственных препаратах, которые часто назначают при язве. Но выбор средств – это прерогатива врача, именно гастроэнтеролог должен решать, какие таблетки пить больному, а от каких в этом случае лучше отказаться. Поэтому и не разрешено самолечение, все препараты должны выписываться после тщательного обследования. Доктор не только назначает лечение, но и следит за его эффективностью, может поменять схему лечения, если предыдущая не помогла больному.

Он может выписать и другие лекарственные препараты, например, средства, которые помогут справиться с болью, или пробиотики после лечения антибиотиками. Стоит довериться мнению врача и выполнять его указания. Если же появились сомнения в его компетентности, не нужно самостоятельно менять схему лечения, лучше подыскать другого доктора, которому вы сможете полностью доверять.

Причиной язвенной болезни является нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка. В последние годы важнейшим агрессивным фактором язвообразования признан пилорический геликобактер (Helicobacter pylori) – микроорганизм, способный заселять слизистую оболочку желудка и метаплазированную слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки.

Агрессивное звено язвообразования включает:

гиперсекрецию соляной кислоты вследствие увеличения массы обкладочных клеток, гиперфункции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции
повышение выработки пепсиногена и пепсина
нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или, наоборот, ускорение эвакуации из желудка)

В последние годы важнейшим агрессивным фактором язвообразования признан пилорический геликобактер (Helicobacter pylori ) – микроорганизм, способный заселять слизистую оболочку желудка и метаплазированную слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки.

снижение выработки и/или нарушение качественного состава желудочной слизи (например, при злоупотреблении алкоголем)
уменьшение секреции бикарбонатов (при хроническом панкреатите)
снижение регенераторной активности эпителиальных клеток
ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка
уменьшение содержания простагландинов в стенке желудка (например, при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов)

Многообразие различных патогенетических факторов язвенной болезни обусловило появление большого числа лекарственных препаратов, избирательно воздействовавших на те или иные патогенетические механизмы заболевания. Однако эффективность многих из них была подтверждена.

В настоящее время для лечения обострений заболевания и достижения рубцевания язвенного дефекта применяют 4 группы препаратов: антациды, селективные холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса. Отдельную "нишу" заняли цитопротекторы, препараты висмута, антибиотики и некоторые другие лекарственные средства, для применения которых сформулированы специальные показания.

Принимая во внимание, что выраженность антисекреторного эффекта лекарственных препаратов, применяемых с целью базисной терапии язвенной болезни (то есть для лечения обострений заболеваний и поддерживающего приема), неодинакова, они могут быть разделены на препараты первой и второй ступени. В первую группу целесообразно включить антацидные и селективные М-холинолитики, во вторую – Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса. Препараты базисной терапии 1-й ступени целесообразно назначать при благоприятном течении язвенной болезни: редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвенного дефекта, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений. Препараты базисной терапии 2-й ступени показаны при частых и длительных обострениях заболевания, больших (свыше 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе анамнестических), сопутствующем эрозивном эзофагите.

Самостоятельную группу составляют препараты, применяемые по специальным показаниям: цитопротективные средства (сукральфат, синтетические аналоги простагландинов), назначаемые, главным образом, для лечения и профилактики поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых приемом ульцерогенных лекарственных средств; препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки (спазмолитики, прокинетики); антигеликобактерные средства (антибиотики, препараты висмута).

АНТАЦИДЫ

Антацидные препараты делятся на всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Всасывающиеся антациды редко применяются, что объясняется большим числом нежелательных реакций – отрыжка, вздутие живота, а также могут привести к возникновению феномена "рикошета". Прием препаратов этой группы в больших дозах может отрицательно влиять на водно-солевой обмен, вызывая у пожилых пациентов отеки, повышение артериального давления, приводить к нарастанию признаков сердечной недостаточности. Поэтому в настоящее время используются только невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс , фосфалюгель , алмагель , гастал и др. Они отличаются друг от друга по химическому составу и активности., а также обладают и рядом других позитивных свойств: уменьшают протеолитическую активность желудочного сока, обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка., а также обладают цитопротективным действием (стимулируют клеточную пролиферацию, ангиогенез и регенерацию тканей).

Ранее антациды рекомендовались при лечении язвенной болезни в качестве вспомогательных лекарственных средств - с симптоматическими целями: для купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств. В настоящее время возможно использование антацидов при лечении обострений язвенной болезни 12-перстной кишки и в качестве средств монотерапии, но лишь при легком течении заболевания. Важным преимуществом антацидов является то, что они уже при однократном приеме купируют болевой синдром и диспепсические расстройства (например, изжогу) значительно быстрее, чем антисекреторные препараты (включая Н2-блокаторы и Омепразол). Однако при язвенной болезни 12-перстной кишки легкой и средней тяжести течения антациды следует назначать в сочетании с М1-холиноблокаторами. При больших дуоденальных язвах, а также при синдроме Золлингера-Эллисона, сопровождающихся значительной гиперсекрецией соляной кислоты, антациды необходимо комбинировать с Н2-блокаторами. Применение антацидов с профилактической целью позволяет избежать круглогодичного использования Н2-блокаторов и при развитии синдрома отмены Н2-блокаторов.

Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением рН и кислотно-щелочного состояния и со свойствами отдельных компонентов, входящих в состав препаратов. При применении гидроокиси алюминия является запор, гидроокись магния обладает послабляющим действием и может вызывать диарею. При комбинированном применении данных веществ (в составе маалокса и др.) их нежелательное влияние на моторику взаимно нивелируется.

Во время лечения антацидами необходимо учитывать их взаимодействие в другими медикаментами. Они ослабляют всасывание многих препаратов в желудочно-кишечном тракте и таким образом снижают их биодоступность при приеме внутрь. Наиболее отчетливо это проявляется на примере бензодиазепинов, НПВС (индометацин и др.), антибиотиков (ципрофлоксацин , тетрациклин , метронидазол , нитрофурантоин), противотуберкулезных средств (изониазид), Н2-блокаторов, теофиллина, дигоксина , хинидина, варфарина , фенитоина, железа сульфата. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, антациды следует назначать за 2 часа до или через 2 часа после приема других препаратов.

Антацидные препараты применяются в виде суспензии, геля и таблеток. Однако существенных различий между этими формами нет и, более того, таблетированные формы имеют преимущество по длительности действия, поскольку эвакуируются из желудка медленнее, чем жидкие антациды.

Антациды назначаются обычно 4 раза в день, по 10-15 мл суспензии или геля, либо по 1-2 таблетки. Таблетки следует разжевывать или рассасывать, не проглатывая целиком. Рекомендуется принимать антациды через 1 час после еды и на ночь. В особых случаях, например, при значительных интервалах между приемами пищи, можно рекомендовать и дополнительный прием антацидов через 3-4 часа после еды.

СЕЛЕКТВНЫЕ ХОЛИНОЛИТИКИ

Холинолитики снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и 12-перстной кишки. В то же время их применение ограничено из-за системности их холиноблокирующего действия и высокой частоты нежелательных реакций. К последним относятся сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры, задержка мочеиспускания, головокружение, головная боль, бессонница. Кроме того препараты противопоказаны при большом количестве заболеваний: глаукома, аденомеапредстательной железы, сердечная недостаточность, недостаточность кардии, ГЭРБ. Кроме того доказано, что противоязвенная активность традиционных (неселективных) холинолитиков является недостаточной. Широкое применение в клинической практике нашел препарат пирензепин (гастроцепин), имеющий другой механизм действия. Он является селективным холинолитическим препаратом, который избирательно блокирует преимущественно М1-холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц, а также не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС. Ведущий механизм противоязвенного действия пирензепина – подавление секреции соляной кислоты. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастрина и ряда других гастроинтестинальных пептидов (соматостатина, нейротензина, секретина). Также препарат обладает цитопротективным действием и способен повышать защитные свойства слизистой оболочки желудка.

Препарат не оказывает гепатотоксического и нефротоксического действия и эффективен у больных с так называемыми "гепатогенными" язвами, обычно резистентными к проводимому лечению, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у лиц пожилого возраста. Препарат может использоваться для предупреждения возникновения "стрессовых" язв, а также для профилактической терапии. Препарат хорошо переносится. Иногда отмечаются сухость во рту, расстройства аккомодации, реже – запоры, тахикардия, головные боли. При этом частота их возникновения четко коррелирует с дозой. В большинстве случаев нежелательные реакции бывают выражены слабо и не требуют отмены препарата. При глаукоме, аденоме предстательной железы и склонности к тахикардии препарат следует назначать с осторожностью.

Пирензепин уменьшает стимулирующее влияние алкоголя и кофеина на желудочную секрецию. Одновременное назначение пирензепина и Н2-блокаторов приводит к потенциированию антисекреторного действия, что может использоваться у больных с синдромом Золлингера-Эллисона. При обострении язвенной болезни Гастроцепин принимают по 50 мг 2 раза в день (утром и вечером) за полчаса до еды. Продолжительность курса составляет, как правило, 4-6 недель. При поддерживающей терапии – 50 мг в день.

БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Н2-блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин.

Главным эффектом Н2-блокаторов является антисекреторный - они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обусловливается их высокая противоязвенная активность. Помимо этого они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой.

Эффективность двухкратного и однократного приема препаратов примерно одинакова. Ранитидин и фамотидин превосходят циметидин по антисекреторной активности и лучше переносятся пациентами. Для лечения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки у больных с синдромом Золлингера-Эллисона Н2-блокаторы назначаются в очень высоких дозах (в 4-10 раз превышающих средние терапевтические), при язвенных кровотечениях – парентерально. Н2-блокаторы используются для противорецидивной терапии, для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также "стрессовых" язв.

Нежелательные реакции характерны в основном для циметидина.

Н2-блокаторы 2 (ранитидин , фамотидин) и 3 поколений (низатидин, роксатидин) переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко. При резкой отмене Н2-блокаторов возможно развитие "синдрома рикошета", сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

Н2-блокаторы могут уменьшать всасывание кетоконазола, которое зависит от наличия соляной кислоты в желудке.

Препараты:

Ранитидин (зантак , ранисан , ранитидин) применяется в лечебной дозе 150 мг 2 раза в день (утром и вечером) или 300 мг на ночь. Поддерживающая доза – 150 мг на ночь. При хронической почечной недостаточности (ХПН) лечебную дозу снижают до 150 мг, поддерживающую – до 75 мг в сутки. При кровотечениях – внутримышечно или внутривенно (зантак) по 50 мг каждые 6-8 часов.

Фамотидин (квамател , фамотидин) назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг перед сном. Поддерживающая доза – 20 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу уменьшают до 20 мг в день или увеличивают интервалы между приемами (до 36-48 часов). Внутривенно (квамател) – по 20 мг каждые 12 часов (на 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия).

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано с тем, что по антисекреторной активности и клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Также они создают благоприятную среду для антихеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации.

Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н2-блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н2-блокаторов – на 55-70%. Исходно препараты не обладают биологической активностью. Но при приеме внутрь ИПН, попадая в кислую среду желудочного сока, превращаются в активную форму – сульфенамиды. Чтобы это не произошло раньше, чем нужно, препараты выпускаются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока.

Специальным показанием к применению ИПН служат гастродуоденальные язвы, резистентные к терапии Н2-блокаторами. При труднорубцующихся язвах, которые чаще локализуются в желудке, усиление эффекта отмечается при двукратном увеличении дозы. ИПН применяются также для противорецидивной терапии язвенной болезни, для лечения язвенных поражений, вызванных приемом НПВС. При гастродуоденальных язвах у больных с синдромом Золлингера-Эллисона ИПН назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 3-4 раза.

Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль, утомляемость, головокружение, диарея, запоры. В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма.

Омепразол , лансопразол и рабепразол умеренно замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепама, варфарина, фенитоина). В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается. Пантопразол практически не оказывает такого влияния.

Препараты:

Омепразол (гастрозол , лосек , омепразол , омез, ультоп) назначается обычно внутрь в дозе 20 мг 1 раз в день утром натощак. При труднорубцующихся язвах, а также при проведении антихеликобактерной терапии – по 20 мг 2 раза в день. При поддерживающей терапии доза уменьшается до 10 мг в день. При язвенном кровотечении, при "стрессовых" язвах – вводят внутривенно капельно в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Пантопразол (санпраз) – внутрь по 40 мг 1 раз в день перед завтраком. При антигеликобактерной терапии – 80 мг в день. Внутривенно капельно 45,1 мг пантопразола натрия (соответствует 40 мг пантопразола) в изотоническом растворе хлорида натрия. Выпускается в капсулах по 40 мг, флаконах по 45,1 мг пантопразола натрия.

Лансопразол (эпикур)– внутрь по 30 мг 1 раз в день (утром или вечером). При антихеликобактерной терапии – 60 мг в день.

Рабепразол (париет) – внутрь по 20 мг 1 раз в день, утром.

ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

Препараты:

Мизопростол (сайтотек) является синтетическим аналогом простагландина Е1. Препарат стимулирует выработку гликопротеинов желудочной слизи, улучшает кровоток в слизистой желудка, увеличивает секрецию бикарбонатов. Он обладает также довольно высокой антисекреторной активностью. Однако применению его в настоящее время ограничено.

Сукральфат (вентер) является основной алюминиевой солью сульфата сахарозы. Нерастворим в воде и при пероральном приеме почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Препарат повышает содержание простагландинов в слизистой желудка, увеличивает выработку желудочной слизи и бикарбонатов, улучшает кровоток в слизистой и ускоряет регенерацию эпителиальных клеток. Адсорбирует пепсин и снижает чувствительность париетальных клеток.

В настоящее время он используется только для профилактики и лечения гастродуоденальных язв, вызванных приемом ульцерогенных лекарственных средств. Особым показанием к применению сукральфата является гиперфосфатемия у больных с уремией, которые находятся на диализе.

Сукральфат снижает всасывание многих препаратов в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, фторхинолоны, Н2-блокаторы, дигоксин, теофиллины пролонгированного действия), поэтому интервалы между их приемами должны состалять не менее 2 часов. Антациды должны применяться не менее чем за 30 минут до или не ранее чем через 30 минут после приема сукральфата.

ПРЕПАРАТЫ ВИСМУТА

Препараты висмута в кислой среде желудка образуют на поверхности язв защитную пленку, препятствующую действию соляной кислоты и пепсина; усиливают образование слизи, стимулируют секрецию бикарбонатов и синтез простагландинов в стенке желудка. В настоящее время они применяются при лечении язвенной болезни в виде короткого курса в составе различных схем эрадикации хеликобактера.

При применении препаратов висмута могут отмечаться диспепсические расстройства (тошнота, диарея), аллергические реакции (кожная сыпь). Необходимо помнить о появлении темной окраски стула, обусловленной образованием сульфида висмута. Симптомы передозировки и интоксикации могут наблюдаться только у пациентов с ХПН при длительном (в течение нескольких месяцев) приеме высоких доз.

Препараты: Висмута субцитрат (де-нол), Бисмофальк, Ранитидин, Висмут цитрат (пилорид).

Селективные холинолитики (М - холиноблокаторы)

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

АНТАЦИДЫ

Классификация

Фармакодинамика

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Формы выпуска и способ применения

Препараты

СЕЛЕКТИВНЫЕ ХОЛИНОЛИТИКИ

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Клиническая эффективность и показания к применению

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Дозировка и способы применения

Формы выпуска

БЛОКАТОРЫ Н 2 -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Клиническая эффективность и показания к применению

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Клиническая эффективность и показания к применению

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Дозировка и формы выпуска препаратов

ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

Мизопростол

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Клиническая эффективность и показания к применению

Нежелательные реакции

Дозировка и формы выпуска

Сукральфат

Фармакодинамика

Клиническая эффективность и показания к применению

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Дозировка и формы выпуска

АНТИГЕЛИКОБАКТЕРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибиотики

Препараты висмута

Препараты, снижающие агрессивность желудочного сока

Периферические М-холинолитики и блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепоторов

Поколения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

Ингибиторы протонной помпы

Антациды

Антибактериальные препараты

Антибиотики

Препараты на основе висмута

Лекарства, которые повышают защитные свойства слизистой

Лекарства, улучшающие защитные свойства слизи

Препараты, восстанавливающие слизистую

АНТАЦИДЫ

СЕЛЕКТВНЫЕ ХОЛИНОЛИТИКИ

БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА

ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

ПРЕПАРАТЫ ВИСМУТА

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХ
ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ